【摘 要】
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目的:肝癌是高异质性、高死亡率的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率存在逐年增长的趋势。肝癌的诊断选择十分局限,由于早期症状不明显,大多数患者确诊时已处中晚期从而丧失了手术治愈的时机。化疗是中晚期肝癌病人的主要治疗方式。中药材由于自身独特的优点在抗肝癌的应用中具有极大的发展潜力。白花蛇舌草是茜草科耳草属植物Hedyotis diffua Willd的全草,临床上已被制成注射液治疗肝癌以提高患者生存质量。
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目的:肝癌是高异质性、高死亡率的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率存在逐年增长的趋势。肝癌的诊断选择十分局限,由于早期症状不明显,大多数患者确诊时已处中晚期从而丧失了手术治愈的时机。化疗是中晚期肝癌病人的主要治疗方式。中药材由于自身独特的优点在抗肝癌的应用中具有极大的发展潜力。白花蛇舌草是茜草科耳草属植物Hedyotis diffua Willd的全草,临床上已被制成注射液治疗肝癌以提高患者生存质量。在从白花蛇舌草中寻找有效的抗肝癌药物研究中,发现其乙酸乙酯部位具有显著的抗肝癌活性,但是其分子机制尚未明确。因此本课题拟通过研究乙酸乙酯部位对肝癌细胞Hep3B的体内外抗肝癌活性,探讨其作用机制。方法:（1）采用浸泡给药方式评价白花蛇舌草不同极性部位的斑马鱼毒性。（2）建立斑马鱼肿瘤模型评价白花蛇舌草不同部位的抗肝癌活性。（3）Hematoxylin-Eosin（HE）染色和Hoechst 33258染色研究乙酸乙酯部位对斑马鱼体内肝癌细胞凋亡的诱导作用。（4）采用MTT法检测乙酸乙酯部位对Hep3B细胞的增殖抑制活性。（5）Hoechst 33258和Annexin V-FITC/PI染色研究乙酸乙酯部位对Hep3B细胞凋亡的诱导作用。（6）Western blotting检测B-cell lymphoma-2（Bcl-2）、Bcl2-Associated X（Bax）、cytochrome c（cyto c）、cleaved-caspase 3、poly-ADP-ribose polymerase（PARP）、cleaved-PARP 等蛋白的表达水平以评价乙酸乙酯部位诱导的细胞线粒体凋亡。（7）Western blotting检测 c-Jun N-terminal kinase（JNK）、nuclear receptor 77（Nur77）等蛋白及其磷酸化形式的表达水平,并利用SP600125研究JNK/Nur77在乙酸乙酯部位诱导细胞线粒体凋亡中的作用。（8）HPLC-QTOF-MS（high-performance liquid chromatography series quadrupole-ime-of-flight mass spectrometry）鉴定乙酸乙酯部位的主要化学成分。结果:（1）白花蛇舌草提取物毒性随提取溶剂极性降低而逐渐升高。（2）白花蛇舌草乙酸乙酯部位显示出最显著的抗肝癌活性。（3）乙酸乙酯部位诱导斑马鱼体内Hep3B细胞凋亡。（4）乙酸乙酯部位体外抑制Hep3B细胞的增殖。（5）乙酸乙酯部位诱导Hep3B细凋亡,且可诱导Bax/Bcl-2比值上调、cyto c释放、caspase 3与PARP的切割活化。（7）乙酸乙酯部位上调p-JNK（Thr183/Tyr185）和 p-Nur77（Ser351）的表达水平。SP600125 抑制 JNK 磷酸化,进而抑制其下游Nur77。SP600125对JNK的阻断逆转了乙酸乙酯部位诱导的JNK/Nur77通路和细胞线粒体凋亡。（8）从乙酸乙酯部位中共鉴定了 55种化合物,包括环烯醚萜、蒽醌、黄酮类化合物等。结论:白花蛇舌草乙酸乙酯部位通过激活JNK/Nur77信号通路诱导肝癌细胞线粒体凋亡,提示乙酸乙酯部位可能是潜在的肝癌治疗药物来源。
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