运用磁性纳米颗粒的磁流体热疗属于磁介导热疗的范畴，它主要利用磁性颗粒在外加交变磁场下基于颗粒布朗旋转、尼尔弛豫等效应而产热，从而对肿瘤组织进行局部加热的一种有效治疗手段。在推动磁流体热疗发展的道路上还面临着众多需要解决的技术问题，包括：磁流体热疗需要稳定性好、生物兼容性好、产热值高的磁性颗粒；磁流体热疗需要特定的磁场强度和频率的交变磁场设备；磁流体热疗需要精确的温度测量和温度控制技术等。　　 在研发出交变磁场设备和制备出磁性纳米颗粒的基础上，温度控制技术在实验和临床应用中的地位显得尤为重要。目前，在热疗应用中，测温技术依赖于热电偶、光纤传感器等有创的测温装置。这些技术是有创的。计算机模拟技术它能够根据外加磁场的分布特征以及空间SAR值的分布特性、结合生物组织的物性参数模拟出实际加热过程中温度随时间的变化过程，而且能够计算出温度场在组织内空间各个点分布情况，因此该项技术在温度控制中是一项重要的研究方向。临床热疗需要在术前预先了解温度场的信息，通过计算机模拟出的结果将给临床提供可靠的、全面的温度信息支持，使得临床计划获得实施的可能，从而能够有力的推动热疗技术的发展。磁介导热疗与微波、射频、超声热疗相比，具有自身的热场分布特点，磁介导热疗在热场模拟中除了需要考虑磁场的分布、SAR值的分布，还需要考虑磁介质在瘤区分布的空间位置。前期发表的一些关于磁介导热疗的模型里，大部分热模型仅仅停留在理论假设阶段，外部是均匀的磁场分布、或者体内是均匀的磁介质分布，这种理想条件脱离了磁介导热疗实际情况。目前磁介导热疗热场研究也缺少建立实验模型、把实验值和理论计算值结合起来分析的方法。因此，精确的、系统的分析非均匀外场和非均匀磁介质分布的情况下的热场分布是磁流体热疗的重要内容，它也是临床计划的核心技术。　　 为了通过实验测量得到组织内纳米颗粒在交变磁场下的产热率，本论文在体外建立了一个磁性纳米颗粒-琼脂糖凝胶模型。在该模型里，磁性纳米颗粒被均匀分散，因此模型里空间点SAR值分布直接反映出空间磁场强度的分布情况。运用不受磁场干扰的光纤温度感应探头测量并根据温升曲线的起始斜率计算出磁性颗粒SAR值。SAR值是温度场模拟计算中重要的参数之一，因此，在体外模型中获得SAR值后，就可以根据其它物性参数模拟计算出的温度场分布。本论文在算出凝胶模型的温度场之后，还把理论计算值与实验测量值做了对比，结果显示两者具有很好的一致性。　　 在建立体外模型并获得磁性颗粒SAR空间分布的基础上，本论文进一步建立了体内模型，通过动物肿瘤模型实验获得的磁性颗粒在体内组织分布的特征。实验从兔肝VX-2肿瘤模型入手，通过动脉栓塞的微创手术，将碘油-纳米颗粒混合物注入瘤区。后通过病理切片和CT观测，发现磁性纳米颗粒主要集中分布于肿瘤血管丰富的边缘。根据这一特征，本论文建立了一个体内三维模型模拟出肿瘤组织在磁流体热疗升温情况。该模型的计算结果可以在理论上解释动物实验中体内的温升特性，能够预测在特定的磁场参数下、一定剂量的磁性颗粒能够在肿瘤区域升高的温度，可以计算出组织内热场动态的随时间的分布情况，还可以计算出达到热疗治疗效果体内所需要注入的磁性颗粒的剂量，该模型的建立可以用来指导后续的动物实验和细胞实验。　　 在理论计算和实验的过程中，本论文发现为了保证瘤区获得热疗所需的治疗温度，体内肿瘤区域需要注入高浓度的磁性纳米颗粒。在动物实验中发现，注入高浓度的磁性纳米颗粒会使得碘油混合物粘度增加，给手术带来困难。为了保证疗效并且降低纳米颗粒的使用剂量，可以考虑使用热疗增敏剂。本论文在细胞实验中，首次发现并验证了银纳米颗粒的热疗增敏效应。本论文同时也证明了银纳米颗粒也是放疗增敏剂，并提出了综合运用银纳米颗粒、磁性纳米颗粒和X射线综合治疗肿瘤以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。　　 论文的主要研究内容及取得的研究成果如下：　　 1.考虑外加交变磁场的衰减性质，研究了体外测量磁纳米颗粒SAR值方法　　 磁介导热疗理想的情况是：均匀的外加磁场下，体内均匀分布的纳米颗粒产生足够的热场对肿瘤组织进行热疗。实际上，外部的交变磁场在空间上存在一定的空间分布，磁场的衰减会导致体内热源的非均匀分布，因此精确的模拟中必须考虑这一因素。但由于在组织内空间分布的磁场参数难以通过实验准确测量，并且与磁场参数相对应的磁性颗粒发热值存在换算关系的非确定性，因此本文在体外建立了琼脂糖-磁性纳米颗粒凝胶模型。运用该模型通过不受磁场干扰的光纤温度传感器测量并计算出空间分布的SAR值，而SAR值只需和磁性颗粒空间的质量分布，这两者的乘积决定了模拟计算所需的热源分布，从而避免了在组织中直接对磁场参数的测量。同时，SAR值的空间分布也反映出外部磁场的衰减情况。　　 2.根据动物实验模型，获得体内磁性纳米颗粒分布并建立体内计算模型　　 利用VX-2病毒诱导建立兔肝癌模型，将磁性纳米颗粒溶入碘油，在X-射线导引下，利用微导管通过股动脉将溶有磁纳米颗粒的碘油选择性的注入提供肿瘤营养的动脉。一方面，碘油栓塞住了给肿瘤组织提供营养的动脉，切断其营养物质供给；另一方面，分布在肿瘤组织血管内的磁纳米颗粒在外加的交变磁场下可以对肿瘤组织进行加热。对兔肝VX-2模型进行磁性纳米颗粒栓塞热疗的研究表明，由于肿瘤增殖过快，往往在肿瘤核心区域会形成坏死，CT和病理切片显示磁性纳米颗粒大多集中于肿瘤组织血管丰富的外周。根据上述的实验得知，纳米颗粒在体内是非均匀分布于肿瘤区域的，因此本文建立了磁性颗粒非均匀体内分布的模型，并结合外部磁场非均匀性的特征，利用测量得到的SAR值对兔肝VX-2肝动脉栓塞热疗进行了模拟，模拟结论显示了在热疗过程中温度最高和最低值往往不会出现在肿瘤内核部位，而会产生于肿瘤的边缘。这与动物实验测温的结果相吻合。　　 3.发现了银纳米颗粒具有热疗增敏剂的性质　　 为了保证热疗效果，磁性介导热疗需要提供合适的热剂量。体内的模拟计算显示，为了保证热剂量需要在瘤区注入高浓度的磁性纳米颗粒，这往往给手术的实施带来了困难。利用增敏剂可以在保证疗效的同时降低磁性纳米颗粒的使用浓度。本论文在细胞水平上首次发现，银纳米颗粒具有增强热疗效果的效应，并且增敏效果具有尺寸依赖性。凋亡检测结果显示，AgNPs结合热疗能够显著提高肿瘤细胞的凋亡率；细胞周期检测显示，AgNPs能够引起肿瘤细胞G2/M期阻滞，而随后的加热能够清除这一阻滞。荷瘤鼠实验表明，磁性纳米颗粒热疗能够显著降低肿瘤组织的生长曲线。免疫组化检测显示，磁性纳米颗粒热疗能够显著增强肿瘤细胞Bax蛋白表达，而纳米银结合磁性纳米颗粒热疗相对单纯热疗组能够使得肿瘤细胞Bax蛋白进一步表达。　　 4.验证了银纳米颗粒具有放疗增敏剂的性质　　 纳米颗粒在肿瘤的诊断与治疗中越来越显现出其潜在的应用价值。本论文采用了两种纳米结构，分别研究了它们在肿瘤放射治疗领域中的生物学效应。第一类纳米结构以12nm单分散的Fe3O4为核、表面包覆了DMSA、silane-PEG、-COOH、-NH2。集落形成实验显示：表面包覆DMSA、silane-PEG的Fe3O4对脑胶质瘤细胞生存曲线没有明显改变，而表面包覆-COOH、-NH2的Fe3O4能显著影响细胞生存分数。从生存曲线的起始值判断，表面包覆-COOH、-NH2具有潜在的生物毒性，并没有在本质上改善肿瘤细胞的放射敏感性。第二类纳米结构以同在柠檬酸钠体系中得到的金和银纳米颗粒。集落形成实验显示：金颗粒对肿瘤细胞的生存曲线没有显著改变；而银颗粒却能够提高肿瘤细胞的放射敏感性，并且这种效应具有尺寸依赖性。　　 5.提出综合运用AgNPs、MNPs和X射线共同作用增加对肿瘤细胞的杀伤作用　　 本文最后提出了综合运用银纳米颗粒、磁性纳米颗粒和X射线综合治疗肿瘤以提高对肿瘤细胞的杀伤作用。集落实验显示，经过综合治疗后，肿瘤细胞的存活分数获得显著降低。这意味着由纳米银和磁性颗粒组成的系统结合X射线这一治疗方法对临床肿瘤治疗有着潜在的应用价值。