天然无序蛋白质是一类新发现的蛋白质。在生理条件下，天然无序蛋白质并不具有稳定的三维结构，但是却发挥着重要的生物学功能。以往蛋白质科学研究遵循的是“序列-结构-功能”范式，即序列决定蛋白质三维结构，三维结构决定蛋白质功能这样一个思路。但无序蛋白质的发现对该范式提出了挑战。当前，关于天然无序蛋白质的研究工作主要集中于生物信息学分析和生化实验方面，对很多现象背后的含义与机制的了解并不是很透彻。这就为我们利用分子模拟等手段研究天然无序蛋白质的性质提供了机会。　　本论文工作以分子模拟在无序蛋白质领域的应用为核心，着重分析天然无序蛋白质几种预测算法的内在关联以及探索无序蛋白质构象性质在药物设计中的应用。　　近些年来，无序蛋白质的预测算法取得了很大的发展，到现在已经有超过五十种预测算法，他们的预测精度大约在85％到90％之间。为什么看起来很不相同的预测算法却能给出相似的结果？他们的预测精度能否继续提高？围绕这两个问题，我们从一个简化的疏水—极性—静电(HPQ)模型入手展开分析。在HPQ模型层次上，我们进行了分子动力学模拟并探讨了预期堆积密度与电荷疏水性曲线算法的内在关系。从对HPQ简化模型的分析中，我们认识到了不同预测算法的关联并将之推广到对真实体系的分析上。我们发现所研究的几种无序蛋白质预测算法都是在二十维空间中利用某种投影方向来区分有序/无序蛋白质，因此，在残基与蛋白质层次上电荷疏水性曲线、堆积密度与残基相互作用能三种算法之间存在明显的关联。利用这一认识，我们在有序/无序相空间中近似得到了最优的投影方向并估算了这一类方法的预测极限。此外，我们发现已有的算法离预测精度极限已非常接近。　　天然无序蛋白质与许多人类的疾病有着千丝万缕的联系，因而可以作为良好的药物靶标。天然无序蛋白质的理性药物设计研究尚处于其发展的初期，虽然已经有文献提出了无序蛋白质药物设计的策略，但并没有计算机辅助药物设计成功的例子。现在只有极有限的几个实验筛选成功的案例，其中最激动人心的例子大概是c-Myc原癌蛋白。利用酵母双杂交的方法，Yin等人在实验上筛选出了七个抑制剂配体分子，进一步的实验证实这七个配体分子分别结合到c-Myc原癌蛋白的bHLHZip结构域。由于天然无序蛋白质结构上的柔性，仅凭借实验手段很难表征相互作用的细节，因而配体分子的抑制机制也很不清楚。利用大规模全原子分子动力学模拟，我们研究了c-Myc379-409与10074-A4配体分子的相互作用。我们发现天然无序蛋白质与小分子结合后并不能形成有序结构，但能在一定程度上重塑自由能曲面。与有序蛋白质结合配体后形成稳定的口袋结构不同，小分子的结合位点离散于几乎整个序列。我们将配体小分子与蛋白质结合的这种性质称为配体云，这是一种全新的天然无序蛋白质与配体小分子的作用图像。另外，我们发现c-Myc370-409与小分子的结合具有一定的特异性，但特异性不是很高。我们相信，大规模的分子动力学模拟可以为天然无序蛋白质的药物设计提供良好的参考结构。　　单分子荧光共振能量转移(smFRET)技术的发展，使得研究变性剂对蛋白质解折叠构象的影响成为可能。Schuler等人通过smFRET研究了变性剂对四种带电量不同的蛋白质解折叠构象性质的影响，他们发现电荷是决定解折叠态回转半径的主要因素。对于smFRET的实验结果，利用多种模型(例如bindingmodel和transfer model)都可以很好地拟合。针对以上现象，我们利用HPQ模型研究简化模型中变性剂对其解折叠构象的影响。我们模拟的结果支持Schuler等人smFRET的实验结果。