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目的:急性肺损伤(ALI)是严重创伤和感染后最早出现、发病率最高的并发症之一,此症起病急骤,发展迅速,病死率高。在致ALI的各种原因中,革兰阴性菌感染是最常见的病因。本实验用一次性静脉注射内毒素方法复制兔ALI模型,通过对模型动物的生理、生化及病理学指标的观察、测定,深入探讨环氧化酶-2(COX-2)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)、氧化应激、白介素-19(IL-19)、心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)以及凝血活性和微循环障碍等因素在ALI发病机理中的可能机制,同时予美洛昔康进行干预,旨在临床防治ALI提供实验依据。方法:24只大耳白兔随机分为3组:对照组(A组)、致伤组(B组)和干预组(C组),每组8只。致伤组将内毒素按700μg/kg经颈静脉一次注射完毕。对照组注射等液体量的生理盐水。干预组将美洛昔康按2.5mg/kg经颈静脉注射,10min后再注入内毒素(使用剂量与方法如致伤组)。各组均于实验各时点观察呼吸频率、心率、血压变化,并分别采集动脉血进行血气分析。于实验后4h点处死动物,检测肺组织中COX-2mRNA、MMP-2mRNA、PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白的表达。测定肺组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性与丙二醛(MDA)含量,肺组织中IL-19的含量。测定肺组织中血栓烷B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)和内皮素-1(ET-1)的含量,心肌组织中TXB2、6-keto-PGF1α,H-FABP含量。光镜下观察肺组织和心组织病理学改变。结果:静注内毒素0.5h后,B组动物呼吸显著加快,血压、PaO2/FiO2(均数为265.4)显著下降,较A组有显著差异(p<0.01)。而C组动物呼吸稍加快,血压、PaO2/FiO2下降,但与A组无显著差异。A组肺组织COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达较低,B组COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达显著高于A组(P<0.01),C组COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达显著低于B组(P<0.01)但明显高于A组(P<0.01)。A组肺组织PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达较高,B组PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达显著低于A组(P<0.01),C组PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达显著高于B组(P<0.01)而低于A组(P<0.01)。B组肺组织MDA含量明显高于A组与C组,B组肺组织SOD活性明显低于A组与C组,但A组、C组间MDA与SOD无差别。B组肺组织IL-19含量显著高于A组(P<0.01),C组表达显著低于B组(P<0.01),但高于与A组(P<0.05)。B组肺组织TXB2/6-keto-PGF1α、ET-1均高于对照组(P<0.01)。C组肺组织TXB2/6-keto-PGF1α、ET-1均低于致伤组(P<0.01)。B组心组织TXB2/6-keto-PGF1α比值高于A组(p<0.05),H-FABP明显低于A组(p<0.01)。C组心肌TXB2/6-keto-PGF1α比值介于A组、B组两者之间,而H-FABP高于B组(p<0.05)但与A组无差别(P>0.05)。病理检查示B组动物肺组织可见ALI典型的病理损害。C组动物肺组织损伤程度明显轻于B组,结构类似于A组。B组心组织出现心肌细胞明显肿胀,染色不均,有灶性炎症细胞浸润,心内膜下出血。C组心肌病理检查示损伤轻于B组。结论:1、静脉一次性注射内毒素可以复制兔ALI模型。2、环氧化酶-2活性和表达的增高在ALI发病过程中起了一定作用。3、MMP-2是MMPs中的一种,能降解基底膜中主要成分Ⅳ型胶原,这在ALI时肺毛细血管通透性增加,肺间质和肺泡水肿形成,炎症细胞浸润中可能起重要的作用。4、PPAR-γ是核激素受体超家族的成员,活化后能与特异性配体结合,在转录水平上调控下游靶基因表达,参与体内外抗炎反应。PPAR-γ表达下调可能在ALI发病过程中起了一定作用5、氧化损伤和抗氧化相对不足是ALI发病机理之一。6、IL-19在ALI的发病机理中可能起重要作用。7、微循环障碍是ALI肺组织受损的表现之一。8、内毒素所致肺损伤时心肌组织中H-FABP含量降低可判定出现心肌受损。9、美洛昔康对内毒素所致ALI有一定的保护作用。主要保护机制包括:抑制COX-2mRNA、MMP-2mRNA表达,上调PPAR-γmRNA、PPAR-γ蛋白表达,下调IL-19的表达,降低肺组织中MDA含量,上调肺组织中SOD活性,维持肺组织TXB2/6-keto-PGF1α平衡和降低ET-1含量,维持心肌中TXB2/6-keto-PGF1α的相对平衡及维持H-FABP接近正常水平等。