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药物戒断所引起的负性记忆是导致患者不断渴求药物和引起复吸的关键所在。与成瘾药物相关的环境线索在药物复吸的过程中扮演着十分重要的作用。我们实验室采用条件位置厌恶(conditioned place aversion)消退模型来进行相关的研究。急性吗啡戒断可以引起强烈的负性记忆，条件位置厌恶模型可以将药物产生的负性情绪与特定的环境联系起来，当形成条件反射的动物再次暴露于该环境后会表现出明显的厌恶动机。随后我们对形成此种条件反射的大鼠进行消退训练从而降低厌恶值，进而可以达到负性记忆消退的目的。我们实验室前期的研究发现大鼠腹内侧前额叶皮层(vmPFC)脑区的BDNF表达增加在药物戒断所致的负性记忆的消退中发挥了重要的作用，但是BDNF具体调控怎样的分子机制还不是很清楚。 我们当前的研究对BDNF怎样调节下游信号做了深入的阐述，结果如下: 1、CPA消退训练后vmPFC脑区增加的BDNF可以激活Rac1-Pak1-Cofilin信号通路;BDNF激活可以调节不同的下游信号，我们发现CPA消退训练可以激活Rac1，但对Cdc42没有影响;Rac1激活进一步激活下游分子Pak1，增加Cofilin的磷酸化。使用Rac1-shRNA慢病毒干扰Rac1的表达，消退行为不能发生;而给Rac1突变鼠注射Cre-AAV病毒激活Rac1的表达，则可以促进消退行为的发生;给予BDNF的清除剂TrkB-FC，Rac1抑制剂NSC23766均可以阻断Rac1-Pak1-Cofilin信号通路的激活。 2、Rac1-Pak1-Cofilin信号通路激活进一步引起突触骨架actin的重排;突触骨架actin的重塑在学习记忆中发挥了重要的调控作用，我们发现CPA消退训练可以引起F-actin/G-actin比例增加，即发生acin的重塑，使用Rac1抑制剂NSC23766，actin重排抑制剂Latrunculin A，以及BDNF清除剂TrkB- FC均能抑制actin的重排。 3、细胞骨架actin的重排可以将Arc mRNA转运至突触部位，使得vmPFC脑区突触部位的Arc蛋白表达增加;即刻早期基因Arc是和学习记忆密切联系的蛋白。CPA消退训练引起了Arc蛋白在突触部位的表达显著增加;使用Arc-shRNA慢病毒干扰Arc蛋白的表达可以阻断消退行为的发生，使用BDNF清除剂TrkB-FC，Rac1抑制剂NSC23766以及actin重排阻断剂Latrunculin A均可以阻断突触部位Arc的表达增加; 4、CPA消退训练引起的突触Arc蛋白的增加介导了GABAA受体β3亚基的内吞;CPA消退训练后引起了GABAA受体β3亚基的内吞，使用dynamin功能阻断肽Myr-P4抑制受体内吞，则阻断了消退行为的发生;同时给予BDNF清除剂TrkbB-FC可以抑制受体内吞，说明消退训练引起的GABAA受体的内吞受到了BDNF信号通路的调控;同时使用Rac1-shRNA干扰Arc表达也可以阻断GABAA受体的内吞作用。 5、GABAA受体的内吞引起了vmPFC脑区LTP的形成;CPA消退训练可以引起vmPFC脑区LTP的形成，而在不进行消退训练的大鼠脑片上观察不到;进一步研究发现使用dynamin功能阻断肽(Myr-P4)阻断GABAA受体内吞或者使用GABAA受体的抑制剂picrotoxin均可以阻断LTP的形成;此外使用BDNF受体抑制剂K252a以及Rac1抑制剂NSC23766也可以阻断LTP的形成，说明vmPFC脑区LTP的形成受到了BDNF介导的actin重排以及GABAA受体内吞的调控。 综上所述，我们当前的研究发现，消退训练后vmPFC脑区增加的BDNF可以激活Rac1-Pak1-Cofilin信号通路，从而介导突触骨架actin的重塑;而F-actin可以将Arc mRNA转运到突触部位，增加突触Arc蛋白的表达;随后Arc蛋白介导了GABAA受体β3亚基的内吞，形成LTP，从而导致负性记忆的消退。