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恶性疟原虫二氢乳清酸脱氢酶(PfDHODH)是嘧啶从头合成途径中重要的限速酶，而嘧啶从头合成途径是疟原虫生长繁殖过程中唯一的嘧啶来源，因此，PfDHODH是治疗疟疾的一个重要靶点。本文中，我们在已有的DHODH筛选平台上，致力于从天然产物库中筛选PfDHODH抑制剂。最终，我们发现传统中药黄连中的重要成分黄连碱对PfDHODH的抑制活性最强，其IC50值为1.83±0.08μM，是PfDHODH的新型抑制剂。酶动力学分析表明黄连碱是PfDHODH的非竞争性抑制剂;热迁移实验和分子对接模拟结果表明黄连碱能与PfDHODH结合并提高蛋白的稳定性。此外，对比黄连碱与人二氢乳清酸脱氢酶(HsDHODH)的抑制活性和分子对接结果，我们发现黄连碱是具有物种选择性。综上，我们认为天然产物黄连碱为开发新型PDHODH抑制剂提供了新的结构骨架。 核受体是后生动物体内重要的转录调节因子，在机体的新陈代谢、生长发育和维持稳态等方面起着重要的作用。其中，FXR通过与RXR形成异源二聚体发挥作用，主要负责胆汁酸代谢平衡，与非酒精性脂肪肝炎、代谢综合征以及肥胖等密切相关，所以我们希望通过解析FXR-RXR复合物晶体深入探究它们之间的相互作用关系，为开发新型配体提供结构模型。本文中，为了获得稳定的FXR-RXR蛋白，我们对已经构建好的FXR-LBD和RXR-LBD质粒进行改造，切除了RXR载体上的His标签，并且在这两个质粒C末端插入了共激活因子SRC2，最终利用大肠杆菌原核表达体系和单独表达、一起纯化的实验方法，并运用镍柱亲和层析和分子筛等实验技术获得了纯度高于95％且性质稳定的FXR-RXR异源二聚体，之后便进行了该异源二聚体与FXR的激动剂CDCA或GW4064和RXR的激动剂9-顺式维甲酸复合物晶体结晶条件的筛选和优化。虽然我们目前还没有得到该复合物晶体，但为后续的实验奠定了坚实的基础。