【摘 要】
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研究背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病,以静止性震颤、动作迟缓、肌强直、姿势障碍为典型的临床表现。主要病理改变是中脑黑质多巴
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研究背景:帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的中枢神经系统变性疾病,以静止性震颤、动作迟缓、肌强直、姿势障碍为典型的临床表现。主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死,残存细胞内出现Lewy小体。PD大多数是散发的,但是对家族性PD的研究证明PD发病与遗传因素有关,约5%～10%的PD患者有阳性家族史。其遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等。在对常染色体隐性遗传的青年型PD(autosomal recessive iuvenile Parkinsonism,AR-JP)的研究中发现了Parkin基因的突变。近年来在家族性PD和散发性PD早发性PD和晚发性PD中均发现有Parkin基因的许多种突变。Parkin基因突变与帕金森病之间关系的研究成了这个领域的热点。 Parkin基因的表达产物Parkin蛋白高度保守,分子量是52kD,由465个氨基酸组成。Parkin蛋白是一种E3泛素蛋白连接酶,在泛素—蛋白水解酶复合体通路(ubiquitin proteasome pathway,UPP)中发挥重要作用。UPP可以选择性地降解细胞内突变和错误折叠的蛋白质及翻译后或在应激条件下受损伤的蛋白质。在UPP中,泛素首先被泛素激活酶(ubiquitin activating enzyme,E1)所激活,然后被转移到泛素结合酶(ubiquitin conjugating enzyme,E2)的巯基上。Parkin蛋白作为一种泛素-蛋白连接酶E3,可以催化泛素的羧基端甘氨酸与底物蛋白的赖氨酸之间形成共价结合而使底物蛋白泛素化直到形成多聚泛素链。多聚泛素化的底物蛋白再被提呈给26S蛋白酶复合体,该复合体选择性降解多聚
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