高胰岛素血症,是指血液中胰岛素水平高的疾病,是冠心病、高血压、高血脂、Ⅱ型糖尿病及肥胖的发病基础。近年来,该病及其并发症的高发病率引起人们的广泛关注。但是,人们还没有找到一种好的治疗方法。因此,寻找一个安全、高效的治疗方法是目前该研究领域的一个方向。实验室前期从猪小肠中分离提取了一个命名为COX_52-69的新短肽,实验发现其具有抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌功能。我们化学合成该短肽,经体内在体水平及体外胰岛水平实验,发现化学合成的短肽COX_52-69也具有抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌的作用。为了探究短肽COX_52-69抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌的作用机制,我们采用基于表面等离子共振（SPR）和微流控生物芯片的药物靶标捕获技术实时监测并捕获了短肽COX_52-69与胰岛β细胞相互作用的90多个蛋白,根据生物信息学相关技术筛选出蛋白Kcnma1可能在抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌中起重要作用。经过半定量PCR实验我们发现在COX_52-69处理组中Kcnma1在mRNA水平的表达量明显上调。由于Kcnma1是编码BK通道M亚型α亚基的基因,我们继而通过全细胞膜片钳的手段记录胰岛β细胞上的BK通道,结果表明COX_52-69显著增加了胰岛β细胞的BK电流,即短肽COX_52-69是通过激活BK通道来抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。许多物质是通过调控K_ATP通道的开放来调节胰岛素的分泌,本研究表明短肽COX_52-69是少有的通过激活BK通道来调节的,其实现机制是BK通道的开放引起细胞膜的超极化及复极化,抑制其去极化,降低兴奋性,减少动作电位的发放,从而使胰岛素分泌减少。另外,BK通道与cGMP–PKG信号通路相关,这引导我们猜想COX_52-69是通过这一信号通路影响BK通道的开放。因此,该课题的研究为COX_52-69的作用机制通路打下基础,增加了短肽COX_52-69成药治疗高胰岛素血症的可能。