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通过皮肤将药物输送进入体内的给药系统分为透皮治疗系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)和皮肤治疗系统(Dermal Therapeutic System,DTS)两类,分别用于治疗全身疾病和皮肤局部疾患(包括皮下组织)。本文选择甘草次酸-芍药苷贴剂和硝酸益康唑-曲安奈德胶带,分别代表上述两种类型的给药系统进行研究。芍药甘草汤是源自张仲景的《伤寒论》的经典方剂,具有缓急止痛的治疗效果,即能够缓解痉挛并达到止痛的目的。现代药理学研究表明,其主要药效成分是甘草次酸(glycyrrhetinic acid,GA)和芍药苷(paeoniflorin,PF)。硝酸益康唑(econazole nitrate,ECN)是一种唑类的抗真菌药物,曲安奈德(triamcinolone acetonide,TA)是一种糖皮质激素,具有抗炎的效果。临床上常常联合使用ECN和TA,用于治疗各种真菌感染性的皮肤炎症。本研究中,首先在实验室此前关于GA-PF经皮吸收研究的基础上,继续进行优化,构建GA-PF的TTS。通过体外经皮渗透实验,最终选择压敏胶DURO-TAK(?)87-4098作为GA-PF贴剂的基质。同时,开展ECN-TA的DTS研究,考察ECN和TA两种药物的溶解度和辅料对药物的皮肤储留和经皮渗透性的影响.参照此前GA-PF贴剂研究时使用的溶剂和有机酸/碱等组分对药物经皮渗透的作用规律,优化并构建了 ECN-TA的DTS,可以使两种药物在裸鼠皮肤的吸收与作为对照的市售Pevisone(?)乳膏无显著性差异。制剂中药物杂质的产生与控制是TTS/DTS构建中的关键问题之一。在药物与压敏胶的相容性实验中,发现TA在几种压敏胶中会出现含量降低的现象,研究结果表明,这种降解反应与压敏胶中存在的自交联剂有关。同时还发现,在胶带中ECN容易被氧化,这种氧化反应此前并未见于ECN在其他剂型,也未被收录于各国药典中。本研究揭示了这种氧化产物辅料中微量引发剂AIBN和金属离子有关,处方中PEG 400中的金属离子发挥了主要作用。ECN的降解可以通过在处方中加入抗氧剂和金属离子络合剂进行抑制。最后对GA-PF贴剂和ECN-TA胶带进行体外/体内评价研究。建立了小鼠痛经模型,评价GA-PF贴剂的镇痛效果,结果表明,对于痛经模型小鼠,GA-PF贴剂与阳性对照药物(美洛昔康)的镇痛效果无显著性差异;由于GA和PF的镇痛作用机理不同,选择使用Bliss法评价其联合作用,显示GA-PF贴剂中两种药物具有协同镇痛效应。将GA-PF贴剂对痛经模型小鼠给药后,在特定时间点记录小鼠的扭体反应次数,采集皮肤、皮下肌肉层和血浆样品,分析药物的局部组织分布、药代动力学参数和PK/PD相关性特征。研究结果显示,10%GA-10%PF贴剂的镇痛作用效果滞后于GA血药浓度的变化24 h,但在给药后的48 h内都维持平稳的镇痛作用,展现了持续的解痉抗炎治疗效果。对于ECN-TA胶带,本研究针对其临床上皮肤局部应用特点,进行了体内/体外评价。比较了胶带中ECN和TA两种药物经不同厚度鼠皮的渗透动力学,以及在小鼠给药部位皮肤中的药代动力学。使用不同厚度鼠皮进行的离体皮肤渗透实验结果说明,ECN-TA胶带应用于较厚皮肤时,ECN更倾向于滞留于皮肤的表层,而TA可能达到皮肤的深层,符合两种药物的临床治疗目的,更有利于两种药物不同药效作用的发挥。ECN-TA胶带中的两种药物在小鼠皮肤的药代动力学研究中表现出明显差异,ECN给药后迅速达峰有利于快速起效,TA能够维持药物浓度稳态,起到持续的抗炎作用。综上,对于复方的TTS/DTS制剂,应选择适宜的载药压敏胶基质和添加剂,并注意结合药物的治疗目的和作用特点进行评价,提高药物疗效和稳定性。本文中分别选择GA-PF和ECN-TA作为模型药物进行研究,分别同时构建复方TTS/DTS给药系统,分析阐明系统组成(辅料)对药物释放和稳定的影响,研究不同系统药物的经皮渗透动力学、药物代谢动力学和药效作用特点,通过比较研究,可能会为复方TTS/DTS的系统设计、制备和评价提供理论依据和技术帮助。