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[背景与目的]肺癌是当今世界常见的恶性肿瘤之一,其发现晚、转移早、病死率高、生存率低,严重危害人民的生命和健康,已成为绝大多数国家癌症死亡的首要原因。肺癌的发生机制非常复杂,研究表明,肺癌细胞的恶性转化需要基因表型的改变和新生血管生成。新生血管可为肿瘤提供营养物质,刺激肿瘤生长,也是肿瘤播散转移的前提。肿瘤血管生成与某些基因功能和结构的改变、多种细胞因子的正负性调节等均有密切关系。环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,COX-2)是炎症病理过程中前列腺素合成的关键酶,在肿瘤组织中亦存在着表达增强。近年来研究表明,COX-2通过多种途径参与肿瘤的发生和进展,其中促进肿瘤血管生成是主要途径之一。血管生成是促血管生成因子和抑制血管生成因子之间失衡的结果,目前发现有20多种因子具有促进血管生成的特性,其中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前发现刺激肿瘤血管生长最重要而直接的因子,在促进肿瘤微血管与微淋巴管生成中起着关键作用。肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管生成的过程,肿瘤有诱导血管生成(angiogenesis)的能力。肿瘤直径达1~2mm后,若无新生血管形成以提供营养,肿瘤就不能继续生长。越来越多的证据显示,肿瘤的血管生成与实体肿瘤的发生、恶性程度、生长转移和患者预后有密切关系,因此,了解肺癌的血管生成情况,有助于阐明肺癌的生长与转移机制。血管生成的评估常用计数肿瘤的微血管密度(microvasculardensity,MVD)来间接评价,MVD是反映血管生成及恶性肿瘤生物学行为的重要参数。本研究采用免疫组织化学法,研究肺良性病变和非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)组织中COX-2、VEGF、MVD的表达及其相关性,进一步探讨COX-2、VEGF在肺癌发生、发展中的作用及二者之间的关系,为肺癌的临床诊断、预测转移和治疗提供理论基础。[材料与方法]分组NSCLC组:80例2004年10月~2006年6月郑州大学一附院胸外科手术切除并经病理确诊的非小细胞肺癌患者,其中男性50例,女性30例,年龄34~75岁,大于等于60岁46例,小于60岁34例。组织学分类:鳞癌43例,其中高分化15例,中分化14例,低分化14例;腺癌37例,其中高分化17例,低分化20例。80例中有淋巴结转移48例,无淋巴结转移32例。对照组:以肺良性病变20例作对照,其中支气管扩张7例,肺炎性假瘤4例,肺结核9例。全部标本均经10%福尔马林溶液固定,石蜡包埋,制成厚4μm的切片,分别进行苏木素~伊红(HE)染色及COX-2、VEGF和CD34免疫组化染色。结果用SPSS10.0统计软件分析,COX-2、VEGF蛋白阳性率的分析采用x~2检验和确切概率法,MVD的分析采用(检验,以P<0.05作为差异有显著性的标准。[结果]1.COX-2在组织中的表达:NSCLC组织COX-2表达阳性表达率为56.25%,显著高于肺良性病变(5.00%)(P<0.05);COX-2在腺癌组织中阳性表达率(78.38%)显著高于鳞癌组织(37.21%)(P<0.05);COX-2在高、中、低分化鳞癌组织中阳性表达率分别为20.00%、28.57%、64.29%,差异有统计学意义(P<0.05)。在高、低分化腺癌组织中阳性表达率分别为64.71%、90.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。COX-2在有淋巴结转移的肺癌组织中阳性表达率(72.92%)显著高于无淋巴结转移的肺癌组织(37.50%)(P<0.05)。结果表明COX-2在NSCLC组织中的表达与不同的病理组织类型、肿瘤组织的分化程度、淋巴结转移有关;COX-2的表达与年龄和性别无关(P>0.05)。2.VEGF在组织中的表达:NSCLC组织VEGF表达阳性表达率为63.75%,显著高于肺良性病变(10.00%)(P<0.05);其中鳞癌组织、腺癌组织中VEGF阳性表达率分别为60.47%、67.57%,二者之间的差异无统计学意义(P>0.05)。在高、中、低分化鳞癌组织中阳性表达率分别为40.00%、64.29%、78.57%,差异有统计学意义(P<0.05)。在高、低分化腺癌组织中阳性表达率分别为47.06%、85.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。VEGF在有淋巴结转移的肺癌组织中阳性表达率(77.08%)显著高于无淋巴结转移的肺癌组织(46.88%)(P<0.05)。表明VEGF在NSCLC组织中的表达与肿瘤组织的分化程度、淋巴结转移有关;VEGF的表达与年龄、性别和不同的病理组织类型无关(P<0.05)。3.组织MVD值:NSCLC组织MVD值为42.67±10.58,肺良性病变MVD值为12.34±7.46,差异有统计学意义(P<0.05)。腺癌组织MVD值(50.56±8.87)明显高于鳞癌组织MVD值(35.16±6.96)(p<0.05)。有淋巴结转移组肺癌组织MVD值为48.65±8.89,显著高于无淋巴结转移组织(34.12±6.83)(P<0.05)。4.NSCLC组织COX-2与MVD的关系:COX-2阳性组MVD值为51.36±8.47,显著高于COX-2阴性组(33.45±6.43)(P<0.05)。5.NSCLC组织VEGF与MVD的关系:VEGF阳性组MVD值为52.34±8.54,显著高于VEGF阴性组(32.14±6.43)(P<0.05)。6.NSCLC组织COX-2与VEGF的关系:COX-2阳性组,VEGF阳性表达率为71.11%;COX-2阴性组,VEGF阳性表达率为54.29%,差异具有统计学意义(P<0.05);COX-2与VEGF显著相关(P<0.05)。[结论]1.COX-2在NSCLC组织表达增强,明显高于肺良性病变,表明COX-2参与NSCLC的发生。COX-2表达与肺癌不同的病理组织类型、分化程度、淋巴结转移程度有关,表明COX-2参与了NSCLC的发展。COX-2表达多见于腺癌,这揭示了肺腺癌易于早期血行转移的分子生物学基础。COX-2对判断NSCLC的发展和预后有一定帮助。2.VEGF在NSCLC组织表达增强,明显高于肺良性病变。VEGF表达与肿瘤组织分化程度、淋巴结转移有关;与年龄、性别和不同的病理类型无关,表明VEGF表达增强与NSCLC的浸润性发展和血管生成有密切关系,VEGF可作为评价肺癌预后的指标。3.NSCLC组织MVD值显著高于肺良性病变。MVD与肿瘤的病理类型和淋巴结转移有关,可以作为判断病情和评价预后的指标。NSCLC组织COX-2及VEGF表达阳性组MVD值均高于阴性组,提示二者均参与肿瘤血管生成,与肺癌细胞浸润转移有关。NSCLC组织COX-2与VEGF表达显著相关,提示二者在肺癌的肿瘤血管生成中可能起协同作用。