【摘 要】
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[目 的]第一部分:采用有机合成方法,针对滇乌碱（Yunaconitine）的C-3、C-8、C-14位进行结构修饰,以期从获得的系列衍生物中筛选出药理活性较好且毒性较低的化合物开展进一步研究。第二部分:调查统计草乌甲素在昆明医科大学第一附属医院的使用情况、观察其临床疗效,争取为临床研究慢性疼痛的治疗方案提供新思路。[方 法]第一部分:通过氧化、还原、缩合等化学反应,合成系列滇乌碱的衍生物。滇乌碱
【基金项目】
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国家自然科学基金（81460593）； 云岭学者（YNWR-YLXZ-1019-019）；
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[目 的]第一部分:采用有机合成方法,针对滇乌碱（Yunaconitine）的C-3、C-8、C-14位进行结构修饰,以期从获得的系列衍生物中筛选出药理活性较好且毒性较低的化合物开展进一步研究。第二部分:调查统计草乌甲素在昆明医科大学第一附属医院的使用情况、观察其临床疗效,争取为临床研究慢性疼痛的治疗方案提供新思路。[方 法]第一部分:通过氧化、还原、缩合等化学反应,合成系列滇乌碱的衍生物。滇乌碱的C-3位-OH在SOC12作用下脱水,在C-2和C-3之间形成双键,生成化合物1;化合物1在Raney nickel催化,H2作用下可还原得到化合物4。滇乌碱在NaH、CS2、MeI共同作用下,生成中间体化合物2和3,之后与AIBN、nBu3 SnH反应生成化合物4和5;化合物4的C-13位-OH发生乙酰化生成化合物6;化合物5的C-8位乙酰酯基及C-14位苯甲酰酯基同时被NaOH/MeOH水解生成化合物7。滇乌碱的C-3位被DAST氟试剂、Biotin荧光素染料、NaH/MeI、DMP氧化剂进攻得到对应的化合物8-11;化合物11分别与H2NOH·HCl/NaOAc、Pyrrolidine/NaBH3CN 反应得到化合物 12-13。滇乌碱被不同的基团取代生成化合物14-18,而后在NaOH/MeOH/THF作用下水解生成19-23;化合物22-23与（Boc）2O酰化试剂反应生成对应的化合物24-25。第二部分:收集自2020年1月1日至12月31日,就诊于昆明医科大学第一附属医院所有科室住院部、使用草乌甲素片的患者病历信息并确定疼痛视觉模拟评分（VAS）为草乌甲素临床疗效观察指标;根据治疗前后VAS分数变化反应疼痛强度变化,以VAS加权值作为疗效评定标准,计算出草乌甲素用于治疗不同程度疼痛的患者的有效率。[结 果]第一部分:采用较新的合成方法对滇乌碱进行结构修饰,得到了23个新型的滇乌碱衍生物和2个已知化合物。第二部分:根据总体VAS加权值为56.27±13.69,表明草乌甲素片治疗各种慢性疼痛总体有效。其中治疗轻度疼痛的有效率达100.00%,中度疼痛有效率达91.38%,而重度疼痛有效率仅为41.43%。由此可见,草乌甲素片对于轻、中度疼痛的治疗具有较好的效果,但对于重度疼痛的疗效欠佳。[结 论]第一部分:我们渴望从合成的系列滇乌碱衍生物中发现镇痛活性较高、毒性较低的化合物,为今后评价乌头属类化合物的安全性、有效性及研究其作用机制、药代动力学、耐药性等方面提供支撑材料。第二部分:伴有慢性疼痛的患者在服用草乌甲素片一周后VAS评分显著降低,说明其对提高患者的生活质量有极大的帮助,特别适合于已对阿片类药物产生耐药性或有胃肠道病史的患者长期使用。此外,草乌甲素还可与阿片类强效镇痛药联用治疗重度疼痛,协同镇痛的同时降低阿片类药物的使用量、使用频次,进而降低患者对阿片类药物的依赖性及成瘾性。
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