中药生产过程作为一个复杂系统,组成系统的各个单元和各个环节都会影响中药产品的质量。随着现代信息技术、分析技术、传感器技术在中药生产过程的广泛应用,建立从药材源头到最终产品的全面质量控制方法学体系是实现中药药效物质基础、中药药性和方剂配伍功效的稳定传递,确保中药产品质量批间/批内一致性和可控性的基础。现阶段,中药产品和生产过程以检验质量控制和统计质量控制为主。一方面建立生产过程中的物料、中间体和产品的质量标准,然后依据中间体控制、实验室检测结果和标准限度判断质量合格与否;另一方面是采集和记录过程中的质量信息,建立相应的统计分析模型,通过控制限和过程能力指数对过程质量变化趋势和轨迹进行实时监控。然而,随着《中国制造2025》、《医药工业发展规划指南》等战略的实施,中药加工和生产企业对于执行先进、高效的质量管理和控制技术,应用智能的制药设备表达了强烈的愿望。为了增加中药生产工艺透明度,提高中药质量控制的智能性、高效性和可靠性,本文立足于中药产品设计,朝向智能控制,在质量源于设计理念的指导下,对中药生产过程质量设计和控制方法学进行研究。本文采用系统建模将各关键的过程工艺参数、原料和中间体质量属性等信息组合起来,用于预测和判断产品的质量。从系统模型的因果关系中提取主要控制因素,对系统进行前馈或反馈干预,或对产品质量进行实时放行,推动中药生产过程质量控制由事后处置向事前预防、由被动向主动、由经验控制向科学决策转变。具体研究内容包括以下四个部分:1.中药生产工艺系统建模在中医药学整体观和系统科学理论指导下,建立中药生产工艺系统建模方法,提高生产过程的可解释性。以三七总皂苷片成型工艺为研究对象,依据试验设计采集原料质量属性、工艺参数、颗粒和片质量属性参数,采用主成分分析(PCA)对各个单元进行探索性分析,初步理解每个单元内参数间的相互作用,以及样本分布情况,以此为基础创新性地将系统结构纳入建模过程,建立三七总皂苷片成型工艺路径模型。路径模型的Q2=63.5%,表明预测性能较好,可用于复杂系统的定量分析。所建立的路径建模全面阐释工艺系统内各单元的连接方式和质量传递方向,加深了对系统的认识和理解。2.中药生产工艺特征解析本部分从中药原料和工艺参数两个角度对中药生产系统的特征进行了研究。中药产品与化学药品最大的区别在于原料,收集不同来源的三七总皂苷提取物,从化学成分和物理性质两方面对其进行质量评价,并按照相同的工艺参数制备三七总皂苷颗粒和片。测定颗粒和片的质量属性参数,通过直观比较和统计建模分析三七总皂苷提取物原料变异对中间体和产品质量的影响。结果表明三七总皂苷提取物物理性质是影响产品质量的关键因素(BIP>1)。其中,三七总皂苷提取物粒径、松装密度和振实密度是关键物料性质。使用同一批次的三七总皂苷提取物,按照试验设计的工艺参数制备颗粒和片,分别采用偏最小二乘(PLS)、正交偏最小二乘(OPLS)和多模块偏最小二乘(MBPLS)多元统计方法对过程数据进行分析。通过模型的权重分析工艺参数与产品质量的关系,综合不同模型中变量的VIP值确定颗粒D10,总混时间和压片厚度是影响三七总皂苷片质量的关键工艺参数,根据MBPLS模型各模块的BIP值辨识了压片单元是影响三七总皂苷片质量的关键工艺单元。3.中药生产工艺前馈控制中药生产过程不确定性因素众多,导致中药制剂质量一致性差。为了减少产品质量的批间差异,本部分以三七总皂苷片成型工艺过程为例,建立适用于中药生产工艺系统的前馈控制策略,并运用实验数据进行仿真验证。结果表明,采用PLS方法建立的过程模型预测性能良好,随着过程质量的累积,PLS模型的R2和Q2逐渐提高。同时采用原始变量空间和潜变量空间双重约束进行控制,并与仅采用原始变量空间约束的控制进行对比,两种控制方式均可满足预定的目标,但双重约束条件下控制结果的Hotelling T2和SPE值更小,表明控制结果更靠近潜变量空间的中心,与原始操作模式更接近,可靠性更高。4.中药生产工艺实时放行控制基于中药生产工艺数据,本部分以三七总皂苷片为例建立了中药生产工艺批次实时放行控制方法,结果表明实时放行与检验放行决策结果一致,说明可以采用实时放行代替原有的检验放行,减少产品终点检验的频度,降低质量控制成本。基于过程分析技术,本部分建立三七总皂苷片成型工艺过程中间体和产品关键质量属性实时放行控制方法。分别采用近红外(NIR)光谱和过程参数建立中间体(颗粒)D10和松装密度(Db)的预测模型。结果表明,基于NIR光谱和过程参数所建立的D10预测模型性能均较好,Db预测模型性能一般。但是,基于NIR光谱建立的D10和Db实时放行控制模型预测的准确性高于过程参数,证实NIR光谱能够更全面地反映颗粒的质量信息。通过试验设计制备不同含量三七总皂苷片,采集相关NIR光谱,建立了三七总皂苷片有效成分含量的实时放行预测模型,并基于β-期望容许区间(β-ETI)分析NIR的定量误差,确定了三七总皂苷片有效成分含量实时放行控制限。结果表明基于β-ETI的质量控制范围较原来明显缩小,有效地降低了由定量误差引起的放行风险,提高了产品质量实时放行的可靠性。通过以上四个方面的研究,本文解决了中药质量设计与控制所面临的几个关键问题。本文提出的路径建模方法、前馈控制方法和实时放行控制方法有助于深入理解中药生产过程系统中各因素间的因果关系,辨识关键质控位点,提升过程的鲁棒性,稳定产品质量,提高快速放行的可靠性。