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研究背景：自身免疫病于1999年正式被世界卫生组织列为继心血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手，同时被我国列入国家中长期科技发展纲要的十类重大疾病之一。自身免疫病患病率高、致残率高、治疗费用高，造成这―三高‖的根本原因在于其发病机制至今未明。流行病学是人类认识疾病的强大武器。我国风湿病领域的流行病学起步较晚，而诸多自身免疫性疾病在患病率、危险因素、临床表现及干预治疗等方面与国外相比均可能存在独特之处。因此，获得具有中国汉族人独特信息的第一手流行病学资料显得尤为重要。现代医学认为，导致自身免疫性疾病的病因，最重要的是从环境因素和遗传因素两方面入手。环境因素和遗传因素之间可能存在交互作用，这种由作用是导致众多复杂性疾病的元凶，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病等等。本研究旨在探讨环境和遗传因素对自身免疫性疾病及健康人群产生的影响。本研究包括两个部分，第一部分主要探讨在中国汉族人群中吸烟与共同表位（Shared epitope, SE）是否对类风湿关节炎(RheumatoidArthritis, RA)的发病产生作用，并且吸烟与共同表位之间是否存在交互作用。来自北美及欧洲的流行病学都认为吸烟与共同表位之间存在交互作用，这种交互作用大大增加的抗环瓜氨酸抗体(Anti–cyclic citrullinated oeptide antibodies,抗CCP抗体)的风险。这些流行病学的研究结论提示抗CCP抗体阳性的RA与抗CCP抗体阴性的RA的发病机制完全不同，这一结果为后续的RA发病机制研究指明了方向。但是在不同人种中得到了不同的结论，在来自日本和韩国的研究表明SE与抗CCP抗体间并无统计学关联。我国作为世界人口第一大国，即将面临人口老龄化问题，因此我国可能拥有全世界数量最多的RA患者，了解吸烟、SE与RA的关系，有助于我们进一步了解类风湿关节炎的发病机制及通路。第二部分主要探讨中国汉族人群HLA-B27在不同年龄段的阳性率情况调查。HLA-B27在1973年被首次报道与强直性脊柱炎（AS）相关，从那时起，HLA-B27就是一个重要的帮助诊断AS的遗传学标记。AS是一种常见的风湿免疫性疾病，其在我国的发病率大约为0.22%，我们和国外的研究资料显示，AS病人HLA-B27阳性率为85～90%，而健康人群的阳性率为5～10%,这提示HLA-B27是疾病遗传所必须的基因。除AS外，B27还被认为与多种疾病相关，其中包括心脏瓣膜疾病、心脏传导系统疾病、免疫系统的功能失常及某些传染性疾病。前期的研究表明，HLA-B27与ERAP1存在基因-基因间的交互作用，这两个基因可能参与了同一通路共同导致AS发病。目前HLA-B27在中国汉族人的阳性率尚无大样本的报道。监测HLA-B27有助于国家卫生机构制定AS及其他相关疾病的防治策略。第一部分中国汉族人吸烟与类风湿关节炎发病风险的关联研究目的:1、探讨中国汉族人群中吸烟与类风湿关节炎的相关性2、探讨中国汉族人群中吸烟、共同表位及它们之间的交互作用与抗环瓜氨酸（CCP）抗体等类风湿关节炎临床表现的相关性。研究人群与方法:（一）、研究人群：收集718例类风湿关节炎患者及404例健康对照的全血和血清，同时收集患者及健康对照的一般信息、吸烟史及患者的相关临床资料；（二）、方法1、采用序列特异性引物-聚合酶联方法（SSP-PCR）来检测HLA-DRB1等位基因来鉴别共同表位。2、采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测抗-CCP抗体、RF；3、采用Sharp评分评价关节影像学破坏；4、采用DAS-28评分来评价关节炎症活动程度。5、采用卡方检验来评价吸烟是否与RA相关，采用逻辑回归分析来评价吸烟、SE与抗CCP抗体及类风湿关节炎临床表现的相关性结果:1、吸烟与中国汉族类风湿关节炎（p=0.52）及抗-CCP抗体（p=0.58）、RF（p=0.39）阳性的类风湿关节炎之间并无统计学关联；2、吸烟、共同表位之间的环境-基因的交互作用与类风湿关节炎的发病(p=0.37)及抗-CCP抗体(p=0.50)、RF阳性(p=0.26)的类风湿关节炎之间并无统计学关联；3、吸烟与抗CCP抗体的滴度(p=0.73)、RF滴度(p=0.052)、关节侵蚀评分(p=0.056)、关节侵蚀的年进展速度(p=0.27)、DAS28评分(p=0.40)、患者的发病年龄(p=0.32)均无统计学关联结论吸烟并不是中国汉族人类风湿关节炎的一个危险因素，与类风湿关节炎的自身抗体产生无关。吸烟-SE的交互作用与RA、抗-CCP抗体及RF无关。第二部分中国汉族人群HLA-B27在不同年龄段的阳性率情况调查目的:1、调查HLA-B27在中国汉族人中的分布情况。2、寻找与HLA-B27有交互作用的基因研究人群与方法:（一）、研究人群：本课题纳入的研究对象包括3068例来自长征医院体检中心、北京大学第六医院体检中心的健康体检者。（二）、方法1、采用序列特异性引物-聚合酶联方法（SSP-PCR）来检测HLA-B27等位基因。2、应用卡方检验计算HLA-B27在不同各年龄组、不同性别及不同籍贯之间的差异。3、应用Illumina iScan芯片扫描系统对95例60岁以上健康人及2753例60岁以下健康人进行SNP检测，以期找到在老年人群中携带率下降的位点；同时根据HAPMAP数据库设计13个与AS相关的基因的TAQSNP，共计117个SNP位点，在Sequenom iPlex平台上对200例60岁以上健康人进行117个SNP位点的检测。4、在Sequenom iPlex平台上检测529例60岁以上人群及2539例60岁以下人群的外周血中，对步骤3中所找到的潜在SNP位点进行验证。结果:在本研究所纳入的健康人群中，HLA-B27总阳性率为5.35%(4.55-6.14)；在60以上人群（≥60岁）阳性率为3.55%(2.06-5.05)，较其他年龄组阳性率的降低[p=0.031, or=0.6(0.38-0.96)]。南方人群和北方人群阳性率无明显的差异（p=0.059），男性与女性的HLA-B27阳性率同样无明显差异（P=0.20）。经全基因组关联研究发现，SEC16B基因可能与HLA-B27存在交互作用，共同导致携带者预期寿命减少（p=0.037）.结论:我们的研究揭示了中国汉族人HLA-B27阳性率的大致分布情况。而我国的老年人（≥60岁）中HLA-B27阳性率是下降的，提示HLA-B27会减少携带者的预期寿命，SEC16B基因可能与HLA-B27基因共同参与了这一过程。但这一结论仍需更多设计更加严密的流行病学研究来证实。