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目的了解中国湖南省家族性和早发性乳腺癌中BRCA1、BRCA2和PALB2、BRIP1基因突变的情况;旨在分析中国湖南遗传性乳腺癌病例的生长地、民族、发病年龄、病理类型、家族中外显率等临床特点以及人群中特有的遗传特征,探讨遗传易感基因突变检测在中国湖南乳腺癌高危人群中的临床意义,并提供更为高效可行的临床遗传筛查模式。方法(1)以来自中国湖南地区的50例家族性和早发性乳腺癌为研究对象,入选标准:a.家族性乳腺癌:家系中至少有2个一级或二级亲属患原发性乳腺癌(包括研究病例在内),发病年龄不限;b.早发性乳腺癌病例,发病年龄＜35岁,家族史情况不限。研究对象中非早发的家族性乳腺癌21例,无家族史的早发性乳腺癌24例,早发性家族性乳腺癌5例。同时选取150例没有恶性肿瘤病史及家族史的健康人群作为对照组。(2)两组均采静脉血提取基因组DNA,对50例家族性和早发性乳腺癌患者进行BRCA1和BRCA2基因全部编码序列及外显子-内含子拼接区的PCR扩增。变性高效液相色谱技术(DHPLC)进行突变预筛之后,DNA测序证实BRCA1/2基因突变情况。(3)对BRCA1/2突变阴性患者用相同方法进行PALB2和BRIP1基因突变检测,并在此基础上对研究发现的PALB2和BRIP1基因致病性或可能致病的突变位点,进行对照组该位点测序,比较其突变频率的差异,同时对突变携带者一、二级亲属进行该位点DNA测序,进行家系的外显率分析。(4)IHC和FISH方法检测有致病性突变的肿瘤标本,了解其临床病理和生物学特征,并进一步行肿瘤组织DNA测序,进行杂合性缺失(LOH)分析。结果50例乳腺癌患者的BRCA1/2基因突变检测中发现有5种致病性突变,其中2种为新发现突变——BRCA2基因无义突变2372C＞G和移码突变2808delACAA。BRCA1基因中发现1种已报道的无义突变220C＞T,其它2种为已报道的BRCA2移码突变位点1796delTTTAT和6275delTT。湖南家族性和早发性乳腺癌中,BRCA1/2基因总突变频率为10%。在46例病人的突变筛查中新发现1例PALB2的截短突变c.751C＞T(Q251X),突变频率为2.2%,对c.751C＞T(Q251X)以及可疑致病性突变c.1636G＞T(p.V546F)的家系分析,可观察到PALB2基因的部分共分离现象,其外显率分别为33%和57.1%。PALB2突变患者的肿瘤组织DNA检测提示杂合性缺失。研究中未发现BRIP1基因的蛋白截短突变。结论50例中国湖南省家族性和早发性乳腺癌中,新发现的基因突变位点BRCA2 2372C＞G,BRCA2 2808delACAA,PALB 751C＞T可能是中国人群中的特有突变;湖南地区BRCA1基因和BRIP1基因在高危乳腺癌人群中突变率较低(2%和0%),而BRCA2和PALB2基因突变率与西方国家相近(8%和2.2%),这可能是中国湖南人群中的特有的突变特征。PALB2基因突变在先证者家系中有较高的外显率,说明PALB2基因与乳腺癌发病可能密切相关,PALB2基因突变肿瘤的杂合性缺失符合经典的抑癌基因失活模型,丰富了PALB2突变相关乳腺癌表型研究的临床数据。研究提示在中国湖南人群中,BRCA2和PALB2基因的突变对于遗传性乳腺癌的发生可能具有较重要意义,集中对BRCA2基因的11号外显子、PALB2基因的4号外显子进行突变筛查可能成为高效、廉价的临床遗传咨询模式。