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随着人们生活水平的提高,糖尿病的发病率和患病率呈现上升的趋势。截止到2015年全球糖尿病患者人数已达到4.15亿,估计到2040年全球糖尿病患者人数将会上升至6.42亿。如何降低糖尿病发病率将是全世界各个国家共同面临的重大公共卫生问题。非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除饮酒、药物和遗传性疾病外所致的以肝脏细胞内脂肪过量堆积为主要临床症状的肝脏疾病。国内外很多前瞻性研究发现NAFLD是2型糖尿病的独立危险因素;另一方面,关于2型糖尿病与NAFLD之间的关联,目前较多的人群横断面研究发现2型糖尿病与NAFLD的发生相关,但缺乏前瞻性的研究证据。且目前没有在同一队列人群中,同时研究NAFLD与2型糖尿病的双向关联性问题的文献报道。除此之外,NAFLD最常见的特征是肝酶水平升高,目前肝酶水平升高已经作为诊断NAFLD的条件之一。其中血清肝酶水平如丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)在维持空腹和餐后血糖方面具有重要的作用。已有研究发现丙氨酸转氨酶ALT水平的升高可增加2型糖尿病发生的风险,但关于AST与2型糖尿病之间的关系相关研究结果并不一致。大量研究证实,2型糖尿病是可预防的疾病,进行生活方式干预能有效预防和延缓糖尿病的发生和发展。因此,对全人群和2型糖尿病高危人群进行评估,及时采取有针对性的防治措施尤为重要。目前,针对不同的人群建立了糖尿病预测模型,广泛应用的2型糖尿病评估模型:例如Framingham风险评估模型、芬兰糖尿病风险评估模型(Finnishdiabetes risk score,FINDRISC)、印度糖尿病风险评估模型(Indian diabetes risk score,IDRS)、德国糖尿病风险评估模型、丹麦糖尿病风险评估模型和中国糖尿病风险评估模型。但是,这些模型的预测能力有限,急需发现更多新的潜在的危险因素加入模型,以期提高预测模型的预测能力。针对以上的研究现状,本研究主要进行了如下工作:(1)探索中国中老年人群中NAFLD和2型糖尿病之间双向关联;(2)探讨血清肝酶水平与2型糖尿病的关联;并研究血清肝酶水平是否能改善2型糖尿病预测模型的预测能力。本研究共分为以下两个部分:第一部分非酒精性脂肪肝与2型糖尿病的双向关联性研究目的:前瞻性研究发现NAFLD是2型糖尿病的独立危险因素,一些横断面研究提示2型糖尿病与NAFLD相关,本部分研究旨在中国中老年人群中探讨NAFLD与2型糖尿病之间的双向关联性问题。方法:本部分研究数据来自东风-同济队列,是由华中科技大学同济医学院和东风汽车公司在2008年合作建立的队列研究,我们共招募27,009名东风公司退休员工,收集其基本信息和生物学样本,并在2013年4月到10月进行了第一次随访,随访共招募38,295研究对象,其中包括25,978名基线研究对象,随访率为96.2%。根据腹部超声检查,将NAFLD分为轻度脂肪肝和中重度脂肪肝。在总的27,009研究对象中,排除2型糖尿病患者5,173人,慢性肝炎783人,过量饮酒801人,肝囊肿1,848人;另外,本研究进一步排除了腹部B超信息缺失804人,空腹血糖数据缺失120人,腰围信息缺失506人;最后排除乙肝阳性研究对象648人;在NAFLD与2型糖尿病发病风险的分析中,共纳入16,293名不患有糖尿病的研究对象,采用Cox回归方法分析NAFLD患者与2型糖尿病发病的风险比(hazard ratios,HRs)及95%置信区间(confidence intervals,CIs)。基线27,009名研究对象中25,978人参与完成2013年第一次随访,其中排除随访数据腹部B超信息缺失1,163人;进一步排除脂肪肝患者9,795人,肝囊肿患者1,880,过量饮酒557人;另外,排除基线腹部B超信息缺失832人,2型糖尿病患病数据缺失11人,BMI和腰围信息缺失360人;在2型糖尿病与NAFLD发病风险的分析中,共纳入10,759名不患有NAFLD的研究对象,采用Logistic回归方法分析2型糖尿病患者与NAFLD发病风险的比值比(odd ratios,ORs)及95%CIs。结果:在NAFLD与2型糖尿病发病风险的分析中,校正混杂因素后,相较正常人群,轻度脂肪肝患者和中重度脂肪肝患者发生2型糖尿病的HR分别为1.91(95%CI:1.63-2.23)和2.38(95%CI:1.86-3.04)。在2型糖尿病与NAFLD发病风险的分析中,与空腹血糖<6.1 mmol/L的人群相比,空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG)和2型糖尿病患者发生NAFLD的OR分别为1.33(95%CI:1.13-1.56)和1.44(95%CI:1.24-1.68)。结论:在中国中老年人群中,NAFLD与2型糖尿病之间存在双向关联,随着NAFLD严重程度增加,发生2型糖尿病的危险增加;2型糖尿病与NAFLD发病风险也呈正相关。第二部分血清肝酶水平预测2型糖尿病发病风险目的:在中国中老年人群中探讨血清肝酶水平与2型糖尿病发生的关联,评价在传统2型糖尿病预测模型中纳入ALT和AST,能否改善2型糖尿病风险预测模型的预测能力。方法:本部分研究以东风-同济队列基线27,009(平均年龄63.3岁)人为研究对象,基线27,009名研究对象中25,978人(96.2%)参与完成2013年第一次随访,排除基线患有2型糖尿病的5,173人,过量饮酒829人,空腹血糖数据缺失226人,血清ALT或AST信息缺失1,967人,另外,进一步排除HBs Ag阳性的研究对象927人,共纳入17,887名未患有2型糖尿病的研究对象,随访4.49(0.63)年后,1,159人发生2型糖尿病。采用Cox比例风险回归分析法分别计算ALT和AST各个四分位水平发生2型糖尿病的风险比(hazard ratios,HRs)及95%置信区间(confidence intervals,CIs)。采用ROC曲线(receiver-operating characteristic,ROC)分析,通过比较只纳入2型糖尿病传统危险因素和同时纳入2型糖尿病传统危险因素和血清ALT和AST相应的ROC曲线下的面积(the area under the curve,AUC),评估ALT能否改善2型糖尿病风险的预测。结果:校正混杂因素后,相较ALT的第一分位水平,ALT最高四分位水平发生2型糖尿病的HR为2.08(95%CI:1.69-2.56)。但校正包括ALT在内的混杂因素后,AST各四分位水平与2型糖尿病之间不存在显著性关联,相较AST的第一分位水平,第2~4分位水平发生2型糖尿病的HRs分别为0.96(95%CI:0.80-1.16),1.04(95%CI:0.87-1.25)和1.18(95%CI:0.99-1.41)。相较只纳入2型糖尿病传统危险因素,同时纳入2型糖尿病传统危险因素和ALT并没有显著增加AUC,AUC由0.771增至0.773(P=0.85)。结论:在中国中老年人群中,血清ALT水平是2型糖尿病的独立危险因素;但在传统2型糖尿病风险模型中纳入ALT,并未显著改善2型糖尿病风险的预测能力。综上所述,本研究发现在中国中老年人群中,NAFLD与2型糖尿病之间存在双向关联;血清ALT水平是2型糖尿病的独立危险因素;但在传统危险因素糖尿病风险模型中纳入血清ALT水平,不能改善传统2型糖尿病风险模型的预测能力。