胶质瘤占中枢神经系统恶性肿瘤发病数量的81%,是颅内最常见的原发恶性肿瘤。2007年,世界卫生组织（World Health Organization,WHO）依据组织病理形态将胶质瘤分为Ⅰ-Ⅳ级,恶性程度与级别呈正相关。除Ⅰ级毛细胞型星形细胞瘤生长方式较为局限,可以通过手术切除而治愈,Ⅱ-Ⅳ胶质瘤患者均面临不乐观的预后。提高胶质瘤患者的生存质量与生存期,一直都是临床医生和研究人员关注的热点。一般情况,患者预后生存状况与组织病理级别高低呈负相关。然而,胶质瘤患者具有相对复杂的临床表现:具有相同分级的不同组织亚型的患者生存率有显著不同;且一些Ⅱ级胶质瘤患者的生存率反而不及Ⅲ级患者。另外,Ⅳ级胶质母细胞瘤患者（Glioblastoma,GBM）的生存结局普遍较差,中位生存期仅有12-14个月之短,但仍存在预后相对较好的GBM患者,其生存期可超过36个月。因此,仅依据组织病理学分级不足以描述胶质瘤的临床异质性与评估生存预后。2016 年 WHO 指出:异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase,IDH1/2）基因突变是较低级别胶质瘤（Ⅱ、Ⅲ级统称,Lower-grade glioma,LrGG）患者分子分型的首要依据。LrGG可根据IDH、1p/19q（或TP53）关键分子标记物改变,分为生存结局显著不同的亚型。因此,在组织病理分级的基础上,关键分子标记物的改变是胶质瘤瘤内分子异质性的重要体现,可作为划分患者生存分层的重要依据,对患者临床策略制定十分重要。磁共振成像技术（Magnetic Resonance Imaging,MRI）作为一种无创诊断方式,在目前的胶质瘤临床管理过程中具有显著地位。且近年来,基于MRI的影像组学研究旨在提升传统影像判读与诊断效率。目前,基于多模态MRI的影像组学方法已在胶质瘤临床管理的各个环节展开研究,包括术前分级诊断、复发与假性进展鉴别、疗效分析与预后评估等各方面。然而,针对LrGG患者IDH等关键分子标记物状态预测的影像组学研究在2018年之前未见报道。多模态MRI影像组学特征是否能在影像层面反映LrGG患者的分子异质性,为预测关键分子标记物状态改变提供有价值信息?因此,本文的研究目标之一是基于多模态MRI的胶质瘤患者分子分型预测研究,致力于多模态MRI描述LrGG瘤内分子异质性的能力,以及在胶质瘤关键分子状态预测评估及患者生存分层中的重要作用。结合以往研究结果结论与本文第一部分研究结果,我们推断胶质瘤的瘤内异质性信息可能蕴含在具有不同MR影像征象的子区域（例如增强、水肿或坏死）的影像组学特征中,这些异质性子区域特征是否在患者的生存预后方面发挥着不同的作用?因此,本文研究目标之二为基于MR影像异质性子区域的GBM患者生存长短分层研究,致力于探索MR影像异质性子区域中的影像特征是否能有效地评估GBM患者生存分层,且哪些子区域在评估患者生存方面起到较为关键的作用。目前,所有基于MRI的GBM影像异质性研究均以全部肿瘤区域或影像征象子区域为基础,GBM瘤内是否存在可指示不良预后的异质性高危子区域。如果存在,这些与不良预后显著相关的高危子区域能否更好的指导GBM患者生存分层?且它们与以往研究中的影像表征子区域间有何联系?因此,本文研究目标三为基于弱监督学习算法的GBM瘤内高危子区域探索与生存分层研究。针对以上待解决问题,本文开展了围绕胶质瘤瘤内异质性与预后关系的一系列研究:1、针对“MR影像是否能反映LrGG患者的分子异质性”这一问题,本文构建了基于多模态MRI的LrGG患者IDH与TP53状态预测模型。本部分研究回顾性收集103例LrGG患者的多模态MRI数据,提取肿瘤区域的多种影像组学特征（包含纹理特征及影像诊断VASARI特征）。经过特征选择与模型优化,在训练集上分别建立了预测IDH与TP53状态的支持向量机（SVM）分类模型,并在独立的外部验证集上对模型效能进行验证。研究结果表明:基于多模态MRI影像组学特征的SVM分类模型,能够有效的区分LrGG患者IDH与TP53基因突变状态,在独立验证集上的预测准确率分别为80%与85%。在不同的影像序列效能对比中,T2WI的总体效果优于其他序列,尤其是对IDH任务。T2WI可提供更多有价值的病灶信息,如肿瘤边界、水肿程度等。因此,基于以往研究结论与本研究结果,我们认为除了肿瘤实质区域外,瘤周水肿区域对于瘤内异质性与生存分层均具有重要意义。2、针对“不同MR影像征象子区域与GBM患者生存预后”的关系这一问题,本文构建了基于多模态MR影像征象子区域的GBM患者生存分层诺模图。本部分研究回顾性收集105例GBM患者的多模态MRI数据。通过划分GBM瘤内异质性的增强、水肿及坏死等影像征象子区域,从中提取各个子区域上的高通量影像组学特征,筛选并构建了独立的影像组学标签,最终建立了 GBM患者生存长短预测诺模图。研究结果表明,基于多模态MRI内不同影像征象子区域建立的影像标签,相对于以往临床指南确定的GBM患者的独立预后因素,能更好的用于GBM患者总生存期的长短分层预测。且诺模图的使用为临床医生提供了模型可视化的图形工具,更好的辅助患者个性化生存分层预测。更重要的是,筛选出的用于建立影像标签的有效影像组学特征中,来自非增强水肿区域的特征占比很大,充分说明了水肿区域对于GBM患者生存预后的重要意义。3、针对“GBM瘤内是否存在与不良预后相关的高危子区域,能够更好地指导患者生存分层”这一问题,本文提出了基于多示例的弱监督学习算法解决“以患者级粗标记推断子区域标记”的医学影像弱标记问题,并构建了基于多示例学习算法的生存相关高危子区域挖掘与生存长短分层模型。本部分研究回顾性收集104例GBM患者的多模态MRI数据,本部分研究采用一种完全的数据驱动流程,首先基于K均值聚类（K-means clustering）无监督划分出瘤内的影像异质性子区域,再利用多示例学习（Multiple instance learning,MIL）的弱监督模型,通过患者层面的生存长短标记来达到挖掘与不良生存相关的高危子区域的目的。研究结果表明,本研究建立的SVM模型能够有效识别与不良生存相关的高危子区域;并且使用高危子区域特征所建立的GBM患者生存分层模型,准确率为87.88%,优于以往研究中使用整个肿瘤区域特征建立的生存分层模型的准确率（70.19%）。可见,采用弱监督学习方法识别生存相关高危子区域是切实可行的,且对GBM患者意义显著。另外,所有短生存组患者的高危子区域,影像学上的非增强水肿成分比中位数是最高的,高于增强区域与坏死区域的占比,是高危子区域中最重要的成分。因此,本研究所挖掘的高危子区域中,有可能蕴含与GBM侵袭生长相关的重要微环境信息,有待于后续研究进一步证实。通过对以上问题的深入研究,本文探索了多模态MRI在描述LrGG以及GBM瘤内异质性与肿瘤微环境方面的潜在价值,深入探讨了瘤内的影像异质性分布模式对胶质瘤患者生存长短分层的效能,为进一步开展胶质瘤影像异质性表型与底层基因表达异质性模式的影像基因组学研究奠定了坚实的基础。