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癌症是目前世界上继心脏疾病以外第二致死原因。肺癌仍是全球发病率第二、死亡率居首的恶性肿瘤。根据2020年统计报告,肺癌占全球新发癌症的11.4%,仍是首位的癌症死亡原因。非小细胞肺癌（NSCLC）占总数的近3/4,由于其起病隐匿,早期临床症状不明显等特点,早期诊断具有一定的挑战,因此肺癌的治疗需要采用综合治疗手段,这是从事肿瘤临床工作的各个专业的医师的共同认识。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是一种新型免疫治疗药物,极大地改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。一线nivolumab+ipilimumab在晚期NSCLC患者中,部分患者在至少2年不接受免疫治疗情况下,仍然显示出持久疗效。放射治疗（radiotherapy）是作为肺癌治疗的传统治疗手段之一,对于缓解肺癌的症状,提高患者的生活质量,延长肺癌患者的生存期具有不可忽视的地位。放疗不仅可以直接有效地杀伤肿瘤,还可以激活机体内的抗肿瘤免疫系统机制,抑制肿瘤生长,发挥重要作用。Ⅱ期临床试验PEMBRO-RT研究结果显示放疗联合ICIs治疗对比ICIs单药治疗进一步提高了有效率。近年来在局部晚期和晚期的NSCLC治疗中,放疗与ICIs联合治疗模式大受关注,并且在临床试验中逐步得到证实,二者联合治疗策略确实存在协同效应。但是,在提高疗效的同时,胸部放射疗法与ICIs结合,也有可能增加肺部毒性反应,引发肺炎,这使得临床医师对此组合疗法的实际应用感到忧虑。因此,如何在联合治疗方案制定前预测到后期肺炎发生的可能性,降低联合治疗的肺部毒性反应程度,达到更好的联合治疗疗效还值得研究。目的本研究旨在探索在真实世界中,在胸部放疗联合免疫治疗模式下,Ⅲ期、Ⅳ期NSCLC患者患各等级肺炎的发生率,分析重度肺炎发生相关因素进而探究其肿瘤微环境内细胞炎症因子水平。方法收集自2018年7月至2022年11月就诊于长江大学附属第一人民医院,通过影像学、病理组织活检确诊为非小细胞肺癌Ⅲ期和Ⅳ期,治疗方案包括免疫治疗且超过3个周期,胸部肿瘤放射治疗且接受50 Gy以上的姑息性放疗,并且在联合治疗后6个月内发生了肺炎的患者。收集其临床资料,包括性别、年龄、癌症分期、吸烟史、肺部疾病史、基础病史、组织学类型、治疗时序、免疫不良反应发生情况以及DVH导出的放射治疗计划参数双肺V2.5、V5、V13、V20、MHD、MLD同侧肺、MLD对侧肺、双肺平均剂量。按照美国肿瘤放射治疗协作组织急性放射性肺损伤、肺炎分级标准,对联合治疗后发生肺炎进行分级。以联合治疗开始6个月内出现≥2级肺炎为回访终点,对收集结果分组进行统计学分析,比较联合治疗情况下,影响两种等级即≥3级和＜3级肺炎的发生相关影响因素。再将资料进行二次分组,在先接受免疫治疗后胸部放射治疗的患者组别中,首先分析≥3级的重度肺炎的相关影响因素,再对发生重度肺炎患者的病理组织进行免疫组化实验,分析先免疫治疗后胸部放射治疗组别内患3级以上肺炎患者在接受治疗前肿瘤组织内的IL-1、IL-6、IL-8含量,评估其肿瘤组织中炎症因子水平。结果1.179例全组肺炎发生情况:＜3级肺炎发生率为72.63%（130/179）;肺炎发生率为≥3级肺炎发生率为27.37%（49/179）,其中4级肺炎发生率为3.9%,肺炎死亡病例4.6%。2.179例患者临床病理特征单因素分析结果显示,年龄（P＜0.001）、慢性肺疾病（P=0.036）、肺部慢性疾病史（P＜0.001）、免疫不良反应的发生（P＜0.001）与≥3级肺炎的发生显著相关（P＜0.05）;性别、肿瘤位置、分期、吸烟史、V2.5、V5、V13、V20、MHD、MLD同侧肺、MLD对侧肺、双肺平均剂量与≥3级肺炎发生无明显相关性。3.将单因素分析中有统计学意义的相关因素进行多因素分析,结果显示,年龄≥65岁、组织学为鳞癌、联合治疗后发生免疫不良反应是发生≥3级肺炎的独立危险因素。4.将102例先接受免疫治疗再接受胸部放疗的患者按照＜3级和≥3级肺炎进行分组,肺炎发生情况为:3级以下肺炎发生率为70.59%（72/102）,3级以上肺炎发生率为29.41%（30/102）,其中4级肺炎发生率为3.92%（4/102）,死亡病例发生率为5.88%（6/102）。5.将102例患者的临床病理特征和放射物理参数进行单因素分析,与＜3级肺炎组别相比,年龄＞65岁,联合治疗间隔＜45天,双肺V5Gy≥45%均为≥3级肺炎发生的相关因素。6.将单因素分析有统计学意义的相关因素进行logistics多因素回归分析得出,年龄＞65岁,联合治疗间隔＜45天,双肺V5Gy≥45%均为≥3级肺炎发生的独立危险因素。7.性别、年龄、肿瘤位置、分期、组织学、吸烟史、慢性肺病史、基础疾病史、免疫不良反应、V13、V20、MHD、MLD同侧肺、MLD对侧肺、双肺平均剂量与≥3级肺炎的发生不相关（P＞0.05）。8.炎症指标:根据30例先接受免疫治疗后接受胸部放射治疗的NSCSC患者患重度肺炎（即≥3级）患者病理组织样本中IL-1、IL-6、IL-8等促炎细胞因子表达水平,采用Spearman等级相关分析各指标与肺炎等级的相关性,结果显示IL-1（r=0.37,P=0.044）、IL-6（r=0.455,P=0.012）、IL-8（r=0.422,P=0.020）,与肺炎等级呈正相关,即IL-1、IL-6、IL-8水平越高,肺炎等级越高。结论1.在真实世界中,联合治疗肺炎发生率高于文献报道数据,≥3级肺炎发生率为27.37%。在联合治疗全组中,年龄≥65岁、组织学为鳞癌、联合治疗后发生免疫不良反应是发生≥3级肺炎的独立危险因素。2.在先接受免疫治疗后接受胸部放射治疗组别中,年龄＞65岁,联合治疗间隔＜45天,双肺V5Gy≥45%均为≥3级肺炎发生的独立危险因素。3.先接受免疫治疗后接受胸部放射治疗的NSCLC患者,肿瘤组织中IL-1、IL-6、IL-8基础浸润程度偏高,IL-1、IL-6、IL-8的综合评分高于8分者,需要临床医生提前关注。