【摘 要】
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目的:运用生物信息学研究方法挖掘化瘀祛湿方治疗骨关节炎(Osteoarthritis,OA)的有效成分及其作用靶点、信号通路,探讨其潜在作用机制,为今后实验研究及临床应用提供新的线索,丰富化瘀祛湿方治疗OA的理论依据。方法:利用TCMSP数据库检索化瘀祛湿方所含中药有效成分及作用靶点,并在Uniprot数据库中查询靶点的基因名。使用Cytoscape3.8.2软件构建有效成分-基因网络,通过网络拓
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目(82060875):miR-21-5p靶向调控Skp2介导膝骨关节炎软骨细胞自噬的机制研究及化瘀祛湿方的干预效应;
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目的:运用生物信息学研究方法挖掘化瘀祛湿方治疗骨关节炎(Osteoarthritis,OA)的有效成分及其作用靶点、信号通路,探讨其潜在作用机制,为今后实验研究及临床应用提供新的线索,丰富化瘀祛湿方治疗OA的理论依据。方法:利用TCMSP数据库检索化瘀祛湿方所含中药有效成分及作用靶点,并在Uniprot数据库中查询靶点的基因名。使用Cytoscape3.8.2软件构建有效成分-基因网络,通过网络拓扑分析获得较为重要的有效化学成分。从GEO数据库获取OA芯片数据集GSE12021、GSE55457和GSE82107,利用R软件分析处理筛选出DEGs;将化瘀祛湿方有效成分的靶点基因与DEGs交集获得靶基因,使用Cytoscape3.8.2软件绘制有效成分-靶基因网络图。利用Cytoscape3.8.2软件中“biso Genet”插件构建靶基因的PPI网络,通过DC和BC分值获得核心网络,筛选出关键基因及关键有效成分。利用Bioconductor数据库等对选出的靶基因进行GO和KEGG富集分析,运用R软件对结果进行可视化展示。在Pub Chem数据库查找关键有效成分,使用Chem3D对其优化;在PDB数据库获取关键基因表达蛋白的3D结构,再使用Py MOL软件处理得到它们的晶体结构;最后利用Vina软件进行配体-受体分子对接并计算获得结合的自由能,通过Py MOL软件依次构建配体-受体分子对接的图片以便可视化。结果:化瘀祛湿方有90个有效成分作用于235个靶点基因,以槲皮素、木犀草素、汉黄芩素等有效成分较为重要。在GEO数据库中芯片数据集获得1978个OA相关DEGs基因,交集后有42个靶基因。对PPI网络分析得到关键基因:MAPK3、CDKN1A、JUN、MYC、NFKBIA、FN1;关键有效成分:柚皮素、汉黄芩、木犀草素、丹参酮IIA、槲皮素、β-谷甾醇、川陈皮素。靶基因涉及的生物学进程主要为:对脂多糖的反应、细胞因子活性、小窝等;与OA相关的KEGG信号通路主要有:IL-17信号通路、TNF信号通路、Toll样受体信号通路、HIF-1信号通路、PI3K-Akt信号通路等。分子对接技术显示关键有效化合物与关键靶点基因的结合活性较好。结论:(1)本研究初步揭示化瘀祛湿方通过多成分、多靶点、多途径治疗OA的机制。(2)化瘀祛湿方治疗OA的作用与柚皮素、汉黄芩素、木犀草素、丹参酮IIA、槲皮素、β-谷甾醇、川陈皮素等有效成分的抗氧化、抗凋亡、抗炎作用密不可分。(3)化瘀祛湿方主要通过MAPK3、CDKN1A、JUN、MYC、NFKBIA和FN1等关键靶基因,发挥抑制炎症反应和保护软骨等机制,防治OA软骨退化。(4)化瘀祛湿方主要通过对脂多糖的反应、细胞因子活性、小窝等生物学进程和IL-17信号通路、TNF信号通路、Toll样受体信号通路、HIF-1信号通路和PI3K-Akt信号通路等,从炎症反应、氧化应急反应、细胞凋亡、自噬反应等方面起到治疗OA的作用。(5)通过分子对接技术初步验证关键有效化合物与关键靶点基因的结合活性较好,对接复合物较稳定。
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