肺癌是世界各地常见的恶性肿瘤之一。细胞代谢重编程已成为肿瘤细胞的一个特异性标志,即大多数肿瘤细胞在有氧条件下仍表现活跃的葡萄糖摄取和糖酵解,这种现象被称为Warburg效应或有氧糖酵解。现代分子生物学技术的广泛应用极大地推动了肿瘤代谢领域的进展,Warburg效应的内涵也被进一步扩充,已经不再局限于糖酵解和三羧酸循环的改变,脂肪酸代谢、胆固醇代谢、氨基酸代谢、一碳单位代谢等诸多代谢通路的改变也被概括到能量代谢异常中来。越来越多的证据表明,细胞代谢酶本身及其变化（包括代谢酶的突变、代谢酶的磷酸化、乙酰化、泛素化等多种翻译后修饰等）影响肿瘤细胞的代谢重组,或产生新的非代谢功能影响细胞的基因转录、细胞增殖和迁移等功能,与肿瘤的发生和发展密切相关。4-羟苯丙酮酸二加氧酶（4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase,HPD）是酪氨酸分解代谢途径的关键酶,参与了酪氨酸的分解代谢过程,它催化4-羟苯丙酮酸（4-Hydroxyphenylpyruvic acid,4-HPPA）转变成尿黑酸（homogentisic acid,HGA）。HPD缺失可以导致酪氨酸血症。从目前的研究来看HPD在肿瘤中的作用还远未阐述清楚。因此,详细研究HPD调控肿瘤发生发展的作用方式和分子机制是非常必要和急需的。我们研究发现HPD在肺癌组织的表达水平明显高于癌旁组织,提示HPD可能在肺癌的发生和发展中起重要作用。然后我们证实敲低HPD能够明显抑制肿瘤生长,并重组肿瘤细胞能量代谢。具体表现为:抑制PPP速率、降低核酸合成（DNA和RNA）和NADP/NADP+比率,同时上调糖酵解速率、增加乳酸分泌、提升ROS水平,增加ATP的产生。为了研究HPD调控细胞代谢影响细胞增殖的分子机制,我们检测HPD对细胞代谢酶的影响。实验结果发现敲低HPD,降低PPP第一个限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD）RNA和蛋白的表达,而不改变6-磷酸葡萄糖脱氢酶（6-phosphogluconate dehydrogenase,6PGD）变化。另外,我们还通过构建敲低乙酰化酶和去乙酰化酶sh RNA文库,我们筛选到组蛋白去乙酰化酶HDAC10参与HPD对组蛋白乙酰化水平的调控,进而调控G6PD表达。研究报道组蛋白去乙酰化酶的活性和定位受AMP依赖的蛋白激酶（Adenosine 5-monophosphate（AMP）-activated protein kinase,AMPK）的调控,结果表明,AMPK通过调控HDAC10的磷酸化水平而使HDAC10发生核转位从而调控G6PD表达。LKB1是AMPK上游激酶之一,在天然缺失LKB1的肺癌细胞系A549和H157中敲低HPD并不影响G6PD蛋白的表达。以上结果说明HPD通过LKB1影响AMPK蛋白活性,AMPK活性的改变影响了HDAC10的磷酸化变化,进而影响其在胞质胞核的分布,从而改变组蛋白乙酰化的变化,影响下游G6PD的表达,最终影响PPP速率,降低核酸的合成,影响了肺癌细胞的增殖和肿瘤的生成。提示我们酪氨酸代谢关键酶HPD调控G6PD介导肺癌细胞PPP途径的改变可能作为治疗肺癌新靶点。通过本课题的研究,一方面阐述HPD对肿瘤细胞增殖和代谢重组的调控作用及其分子机制,另一方面丰富了代谢酶在肿瘤细胞代谢异常和肿瘤发生发展中的作用及其机制,同时本项目的完成为HPD作为靶标的肿瘤的分子干预策略,肺癌个性化精准治疗和预后提供了新的思路和理论依据。这是本项目研究重点和意义所在。