背景和目的大肠癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一。在全球大肠癌发病率男女均居恶性肿瘤的第三位,死亡率居恶性肿瘤第四位。在中国,据不完全统计,大肠癌的发病率和死亡率分别居恶性肿瘤的第四位和第五位,且呈逐渐上升趋势。结肠镜对大肠肿瘤的筛查以及结肠镜下腺瘤的切除明显降低了大肠癌的发病率和死亡率,因而结肠镜检查也被公认为是检出大肠肿瘤的金标准。然而,在临床实践中却发现结肠镜检查中存在大肠息肉甚至是大肠癌的漏诊。尽管当前拟定了大肠息肉切除后结肠镜随访规范,但该规范是以大肠肿瘤自然生长史来确定随访时间,并没有考虑结肠镜检查中存在的大肠癌及其癌前病变即腺瘤的漏诊情况。而对于漏诊的腺瘤很可能在结肠镜随访间期发生恶变,导致在正常随访时间到来之前发展为浸润期癌,从而丧失了早诊早治的机会。而由于结肠镜检查中漏诊因素的存在以及内镜医师对结肠镜随访时间的不确定,同时患者又有恐癌心理的存在,因此多数患者及医生选择结肠镜检查后短时间再次结肠镜复查。此外,随着结直肠癌筛查的普及,特别是结肠镜筛查的迅猛增长,大量的腺瘤病人在筛查中被诊断。因此,随访的病人也越来越多。随访患者的增多及随访时间的缩短,一方面增加了患者的经济负担和检查并发症发生风险,另一方面对医疗资源也造成巨大浪费。如何对这些病人进行随访,如何能有效的提高结肠镜监测的效率,并且能降低投入、风险及不必要检查引发的资源过度利用是当前关于内镜下大肠腺瘤切除后结肠镜随访需解决的主要问题。当前少数西方国家根据自己国家人群的结肠镜随访研究结果提出了符合自己人群的结肠镜随访规范,其随访时间明显延长,并建议根据病变特征以及患者特征对患者进行危险分层,随访时间因人而异。在我国目前还没有自己的结肠镜随访指南。而因人种、地域等的差别,大肠腺瘤或癌的发生、发展存在很大差异,国外的规范是否适合中国人群,有待进一步研究。因此,针对我国目前患者众多而内镜资源及内镜医生相对短缺的结肠镜检查现状,本研究的目的在于通过了解结肠镜检查中肿瘤的漏诊率和漏诊相关的危险因素以及腺瘤复发与随访时间的关系等,为进一步提高结肠镜检查质量以及制定合理的结肠镜随访规范奠定基础。基于以上目的,本研究从以下几个方面对结肠镜检查中大肠肿瘤的漏诊和复发进行研究。病人与方法1.结肠镜检查中大肠腺瘤的漏诊率及漏诊相关危险因素患者在初次结肠镜检查发现并切除腺瘤后120天内进行了结肠镜复查,回顾性分析患者两次结肠镜检查结果。记录两次结肠镜检查所见腺瘤的特征(包括大小、部位、形态、数目及病理)、患者临床特征(包括年龄、性别、结肠镜检查原因、腹部及盆腔手术史、大肠憩室病史及是否行无痛结肠镜检查)及执行检查的内镜操作医师。分析不同类型腺瘤在结肠镜检查中的漏诊率以及腺瘤特征、患者临床特征和内镜医师的操作水平对腺瘤漏诊的影响。2.结直肠腺瘤切除后结肠镜随访间期癌的发生风险及原因回顾性分析结肠镜下腺瘤切除后5年内至少接受一次结肠镜随访患者的内镜、病理及人口学资料,记录初次结肠镜检查患者年龄、性别、结肠镜检查原因及检查时间,以及结肠镜检查中所发现腺瘤的大小、数目、部位、形态及病理。记录随访结肠镜检查时间、检查原因以及随访中发现间期癌的大小、形态、部位及肿瘤病理分期。评价腺瘤患者腺瘤切除术后5年内发生随访间期癌的风险及原因。3.结直肠腺瘤切除术后复发与结肠镜随访回顾性分析1976年到2007年期间行内镜下结直肠腺瘤切除术并至少经历两次以上结肠镜随访患者的结肠镜检查资料。用Epidata软件建立数据库,记录结直肠腺瘤的大小、形态、数目、部位和病理等特征以及腺瘤患者的临床特征并录入数据库,通过Cox风险比例模型计算腺瘤或高危腺瘤复发的风险比和95%可信区间来分析不同类型腺瘤切除后任意腺瘤及高危腺瘤在不同时间的复发风险；根据初次结肠镜检查发现腺瘤的特征分析不同类型腺瘤内镜下切除后再发高危腺瘤的结肠镜随访时间间隔。4. 50岁以上的结肠镜检查正常者5年后发生结直肠肿瘤的风险回顾性分析南方医院消化内镜中心1990-2004年期间行结肠镜检查5年后接受结肠镜随访的患者资料。记录初次结肠镜检查及随访结肠镜检查发现腺瘤的特征,包括腺瘤的大小、数目、部位、形态及组织病理学结果,以及患者年龄、性别等特征。根据初次结肠镜检查结果对患者进行分类,通过计算5年后高危腺瘤的发生率及logistic回归相对危险度分析初次结肠镜检查正常者在检查后5年发生腺瘤或高危腺瘤的风险。结果1. 809例患者中271例发生腺瘤漏诊,两次结肠镜检查共检出腺瘤2134颗,漏诊腺瘤425颗,腺瘤总漏诊率为20%(425/2134)；平均患者腺瘤漏诊率为33%(271/809)。小于5mm、5.10mm和大于10mm腺瘤的漏诊率分别是35%、17%和7%。高危腺瘤和非高危腺瘤漏诊率分别是7%和25%。有蒂隆起型、广基隆起型和平坦型腺瘤的漏诊率也存在差异,分别为11%、25%和35%。而结肠不同解剖部位腺瘤漏诊率按照直肠、乙状结肠、降结肠、脾区、横结肠、肝曲及升结肠和盲肠分别为12%、22%、16%、17%、18%、27%和26%。随着腺瘤体积的增大(腺瘤直径每增加1mm),腺瘤的漏诊率降低[优势比,(Odds Ratio, OR):0.84;95%可信区间(Confidence Interval, CI):0.80-0.87];乙状结肠(OR：2.02；95% CI：1.43-2.87)、肝曲(OR：1.95；95% CI：1.07-3.54)、盲肠和升结肠(OR：2.15；95% CI：1.45-3.17)部位的腺瘤以及平坦型腺瘤(OR：2.21；95% CI：1.64-2.97)容易漏诊；患者腺瘤数越多在结肠镜检查中腺瘤漏诊率越高[腺瘤数2个(OR：1.87；95%CI：1.24-2.82)；腺瘤数≥3个(OR：4.20；95%CI:2.84-6,21)]；初级内镜医师与有经验内镜医师相比,其漏诊率明显增加(OR：2.77；95%CI：1.93.3.97)；与已发现高危腺瘤相比,漏诊高危腺瘤的体积小,平均大小分别为15.9±6.9mm和10.9±4.0mm(p=0.000),且平坦型腺瘤的比例明显高于已发现高危腺瘤(χ2=11.96,p=0.001)。2.在1794例腺瘤切除患者中,14例发生间期大肠癌,平均随访时间2.67年,平均发病密度2.9例／1000人年(14例／4778人年)。随访间期癌发生原因主要包括初次结肠镜下腺瘤切除不完整(50%)、结肠镜检查中漏诊(27%)及新发生癌(23%)。初次结肠镜检查高危腺瘤患者发生随访间期癌的风险明显高于非高危腺瘤患者(p=0.024)。间期癌患者年龄(59.6±8.9岁)显著高于未发生间期癌患者年龄(52.4±12.4岁)(p=0.030)。3.6462例腺瘤患者中行腺瘤切除并符合研究设计结肠镜随访方案的患者1356例。其中初次结肠镜检查为高危腺瘤的患者642例,非高危腺瘤714例。高危腺瘤患者在腺瘤切除后1-3年、3-5年、5.10年和10-20年四个时间段内高危腺瘤的累计复发率分别是3.8%、13.1%、34.7%和52.0%,总的腺瘤复发率分别是32.6%、58.1%、75.8%和86.2%。而非高危腺瘤患者,高危腺瘤的累计复发率分别是0.9%、3.9%、5.8%和29.2%,总的腺瘤复发率为11.5%、28.9%、45.3%和62.5%。两种腺瘤在不同随访时间段复发高危腺瘤或任意腺瘤的累计风险均存在很大差异(p=0.000)。男性[风险比(Hazard Ratio,HR):1.26；5%CI:1.01-1.57],年龄50-60岁(HR：1.69；95% CI：1.30-2.19)和年龄大于60岁(HR：2.97；95% CI:2.31.3.82),腺瘤大小10-19mm(HR：1.40；95% CI：1.05-1.87),腺瘤≥20mm(HR：1.49；95% CI：1.05-2.12),两个(HR：1.55；95% CI：1.18-2.05)或两个以上腺瘤(HR：1.90；95%CI：1.49-2.43),绒毛和管状绒毛状腺瘤(HR：1.38；95% CI：1.03-1.85),高级别瘤变(HR：1.28；95% CI：1.00-1.62)与腺瘤的复发显著相关。男性(HR：2.11；95% CI：1.27-3.53),年龄50-60岁(HR：1.81；95% CI：1.05-3.12),年龄在60岁以上(HR：4.81；95% CI：2.80-8.25),两个(HR：1.92；95% CI：1.04-3.54)或两个以上腺瘤(HR：1.87；95% CI：1.12-3.10),,直径大于2cm的腺瘤(HR：2.35；95% CI：1.09-5.06,),管状绒毛状和绒毛状腺瘤(HR：2.57；95% CI：1.24-5.32),高级别瘤变(HR：1.61；95% CI：1.07-2.42)与腺瘤切除后高危腺瘤复发显著相关。当在5%的随访患者中出现高危腺瘤时,低风险组患者(初次结肠镜检查只有1个非高危腺瘤的年龄小于50岁患者)的随访时间大概是6.9(95% CI：6.3-12.2)年,而高风险组患者(初次结肠镜检查有下列一个特征或多个特征的患者：年龄大于50岁,高危腺瘤,多发腺瘤)的随访时间大概是3.0(95% CI：2.7-3.2)年。若10%的随访患者最终发展为高危腺瘤,低风险组患者随访时间约为12.6(95%CI：8.5-14.5)年,高风险组的随访时间约为4.2(95%CI：3.5-5.0)年。而当随访患者中高危腺瘤复发患者达到20%时,低风险组和高风险组的随访时问分别约为15.0(95%CI：14.2-17.1)年和5.6(95%CI：5.0-6.3)年。4.在1990-2004年期间共有480位年龄大于50岁的结肠镜检查者在初次结肠镜检查5年后接受了结肠镜随访检查。在480例随访患者中,147例(30.6%)随访中发现非高危腺瘤,30例(6.3%)发现高危腺瘤。在初次结肠镜检查正常患者中,5年后发生非高危腺瘤者77例(25.6%),发生高危腺瘤者5例5(1.7%)。对于初次结肠镜检查为非高危腺瘤患者,5年后随访34例(37.8%)复发非高危腺瘤,4例(4.4%)发生高危腺瘤。而初次结肠镜检查为高危腺瘤的患者,5年后复发非高危腺瘤和高危腺瘤分别为36例(40.4%)和2l例(23.6%),1例患者发现浸润型癌。结肠镜检查正常者和非高危腺瘤患者随访中未发现癌。90例初次结肠镜检查非高危腺瘤患者5年后随访38例(42.2%)复发腺瘤,与初次结肠镜检查正常者301例中82例(27.3%)复发腺瘤相比,腺瘤复发风险增加[相对危险度(Relative Risk, RR) 1.79; 95% CI:1.04-3.10]。初次结肠镜检查89例高危腺瘤患者中57例(64.0%)复发腺瘤,与结肠镜检查正常者相比,腺瘤复发风险明显增加(RR：4.48；95% CI：2.55-7.86)。男性、年龄以及三个或三个以上腺瘤是5年后随访中发生腺瘤的独立危险因素。89例高危腺瘤患者中21例(23.%)在5年后的随访中发生高危腺瘤,与初次结肠镜检查正常者1.7%的发生率进行比较,复发高危腺瘤的风险明显增加(RR：14.11；95% CI：4.51-44.12)。男性、年龄以及腺瘤数目是5年后随访中发生高危腺瘤的独立危险因素。初次结肠镜检查非高危腺瘤并不是5年后复发高危腺瘤的危险因素(RR：1.85,95% CI：0.43-7.89)。结论1.结肠镜检查中存在部分腺瘤漏诊；腺瘤漏诊与腺瘤大小、形态、部位、数目以及结肠镜检查操作医师密切相关。2.腺瘤患者在腺瘤切除术后5年内,随访间期大肠癌平均发病密度约2.9例/1000人年；大部分间期大肠癌来源于结肠镜检查漏诊或不完整切除,通过改善内镜检查治疗技术,以及有效的结肠镜随访等是可以避免的。3.结直肠腺瘤切除术后腺瘤或高危腺瘤的累计复发率随随访时间的延长而增加；初次结肠镜检查腺瘤大小、数目和病理特征以及患者年龄、性别是腺瘤或高危腺瘤复发的危险因素；复发高危腺瘤的高风险患者和低风险患者可能至少分别在3年和6.9年进行结肠镜随访是安全的。4. 50岁以上结肠镜检查正常者5年后发生结直肠肿瘤的风险很低,因此,对于该类人群可能至少在5年后随访是安全的。