论文部分内容阅读
青蒿素及其衍生物具有高效的抗疟作用,是目前治疗疟疾最有效药物之一。近年来的研究表明,青蒿素及其衍生物还具有抗肿瘤、抗寄生虫病以及免疫抑制等多种生物活性。特别是在抗肿瘤方面,由于具有抗瘤谱广、毒副作用小、可以逆转肿瘤多药耐药、与传统化疗药物不存在交叉耐药现象等特点,已经成为目前抗肿瘤药物领域的研究热点。其抗肿瘤作用机制,主要是因为肿瘤细胞内Fe2+离子的含量高于正常细胞,而Fe2+离子可催化青蒿素的过氧桥断裂产生自由基,进而损伤细胞内的生物大分子。本文开展了三方面的工作:1.用NaBH4（KBH4）还原青蒿素得到双氢青蒿素,根据多不饱和脂肪酸对肿瘤细胞的特殊靶向性,选择二十二碳六烯酸作为靶向药物载体,用DCC法将双氢青蒿素与二十二碳六烯酸成酯。同法制备出油酸双氢青蒿素酯,以供对照。MTT法考察结合物对人Burkitt淋巴瘤细胞株CA46、人T淋巴细胞白血病细胞株Molt4和小鼠淋巴瘤细胞P388的体外增殖抑制活性,结果显示二十二碳六烯酸双氢青蒿素酯的活性优于青蒿素和双氢青蒿素。2.以丁二酸酐为酰化剂,酰化双氢青蒿素得到青蒿琥酯,根据药物拼合的原理,设计、合成了多种新型青蒿素类拼合药物。考虑到茄尼醇和NO供体的抗肿瘤活性,用DCC法将茄尼醇和5-单硝酸异山梨醇的羟基和青蒿琥酯的侧链羧基成酯;鉴于某些肿瘤细胞内环氧合酶-2的表达水平高于正常细胞,而非甾体抗炎药又可抑制环氧合酶活性,因此用DCC法和酰氯法将阿司匹林和布洛芬与双氢青蒿素进行成酯,得到具有多重抗肿瘤机制的新型青蒿素类拼合药物。采用MTT法考察拼合物的对人Burkitt淋巴瘤细胞株CA46、人T淋巴细胞白血病细胞株Molt4和小鼠淋巴瘤细胞P388的体外增殖抑制活性,结果显示除了布洛芬双氢青蒿素酯之外,其余的抑制效果均优于对照组。3.合成聚乙二醇单甲醚-聚乳酸两性嵌段共聚物,并用透析法制备共聚物的空白胶束、蒿甲醚共聚物胶束和青蒿素共聚物胶束,考察原料投料比和透析条件等因素,初步得到了具有核-壳结构和杆状结构的胶束,为开发青蒿类药物的新剂型提供了线索。