目的嗜铬细胞瘤主要起源于人体肾上腺體质嗜铬细胞。人体在胚胎时期，嗜铬细胞的分布与交感神经节的分布有关。当胚胎发育成熟时，绝大部分嗜铬细胞发生退化，其残余部分则被肾上腺皮质包裹，形成肾上腺體质。肾上腺外嗜铬细胞瘤，发生于没有完全退化的肾上腺外的嗜铬细胞，可以发生在自颈动脉体到盆腔的任何位置，主要见于脊柱旁交感神经节和腹主动脉旁器。文献报道发生于肾上腺體质以外的嗜铬细胞瘤，约占全部嗜铬细胞瘤的10％左右。嗜铬细胞瘤也可以是多发性内分泌肿瘤病(MEN)的组成部分。MEN-Ⅱa型，又称Sipple综合症，与嗜铬细胞瘤发生有关。嗜铬细胞瘤的发病率占全部肾上腺肿瘤的1.2-13％，其中恶性嗜铬细胞瘤占全部嗜铬细胞瘤的8-12.5％。相对于肾上腺来源的嗜铬细胞瘤，肾上腺外发生的嗜铬细胞瘤具有更大的恶性几率。恶性嗜铬细胞瘤表现为，在第一次手术时出现淋巴结、骨骼或内脏转移；或第一次手术经过一段时间后，出现原位复发或其它部位转移。嗜铬细胞瘤的复发，可以发生于第一次手术后的数月或数十年内。恶性嗜铬细胞瘤通过淋巴系统和循环系统转移，常见的转移部位包括淋巴结、骨和内脏等。虽然个别病例在发生复发或转移的情况下，仍然可以长期存活超过20年，但是多数病例预后不良，恶性嗜铬细胞瘤手术后5年生存率，大约为44％。因此初次治疗时，如果能判断嗜铬细胞瘤的良、恶性质，对于选择最恰当的治疗方案和制定最具针对性的随访计划具有重要意义。虽然嗜铬细胞瘤的组织学诊断比较容易，但要鉴别其良、恶性质却非常困难。根据恶性肿瘤的一般病理诊断标准，具有组织学恶性特征的嗜铬细胞瘤，不一定表现出恶性临床行为；而一些组织学表现为明显良性特征的嗜铬细胞瘤病例，却可以在随访中出现复发或转移。嗜铬细胞瘤的上述特殊性，为我们研究恶性肿瘤的发生、发展机理，提供了独特的视角和比较理想的研究模型(图一)：一般恶性肿瘤的发生、发展经过途径(1)：细胞分子水平出现异常，病理检查发现典型的恶性肿瘤病理特征，临床出现复发或转移恶性表现；嗜铬细胞瘤可以经过途径(2)，在没有表现出一般肿瘤恶性病理特征的情况下，出现恶性临床行为。如果沿途径(2)探索肿瘤发病的关键或者说始动机制，理论上讲，要比途径(1)障碍少，效率高。通过嗜铬细胞瘤研究模型获得的知识，不仅可以加深我们对嗜铬细胞瘤本身的认识，而且可以帮助我们，认识和把握其它恶性肿瘤形成及进展机理。众所周知，嗜铬细胞瘤尤其是恶性嗜铬细胞瘤，是一种比较少见的疾病，但是通过下面的相应分析认为，对其进行回顾性研究是可行的。1．以恶性嗜铬细胞瘤占全部嗜铬细胞瘤的比例为10％计算，根据以往研究报道的相关样本数，通过多个单位合作，收集到50例左右的恶性嗜铬细胞瘤，是可行的。这个数目可以满足一般的分析需要。2．目前便捷的交通、通讯手段，为在较大范围内获取研究资料提供了方便。3．有关嗜铬细胞瘤的某些研究工作，可以借助嗜铬细胞瘤细胞株完成，譬如鼠PC12细胞株。嗜铬细胞瘤的研究是非常有意义的，在此正确的大方向指导下，该课题的具体研究方向，集中在如何鉴别嗜铬细胞瘤的良、恶性质。目前人们普遍认为，如果没有发现明确的复发或转移病灶，没有一种肿瘤特征可以作为诊断恶性嗜铬细胞瘤的确切依据。Lester D．R．Thompson于2002年，提出肾上腺嗜铬细胞瘤评分体系(PASS)，用于预测肾上腺嗜铬细胞瘤的良恶性质。肾上腺嗜铬细胞瘤评分体系，包括12个危险因素，根据在良性和恶性嗜铬细胞瘤中出现的几率，每个危险因素粗略给定1或2的分值。分值超过4的病例，归为恶性嗜铬细胞瘤高危险组。肾上腺嗜铬细胞瘤评分体系，研究了一组100例病人，其中3例病人评分超过15分。其中1例于第一次手术后2.9年，嗜铬细胞瘤扩散，患者死亡。另外2例虽然评分超过15分，分别随访3年和27.8年，但是没有发现嗜铬细胞瘤复发或转移。因此应用该评分体系诊断嗜铬细胞瘤良恶性质，实际诊断效果如何尚需进行进一步的探讨。方法PASS的ROC评价分析130例患者的临床和病理资料，观察15个危险因素(自变量)：性别、年龄、肿瘤大小、包膜浸润、血管或淋巴管浸润、肿瘤周围脂肪组织浸润情况、肿瘤坏死情况(单细胞、肿瘤局部或广泛性坏死)、细胞巢情况(小细胞巢、zellballen型细胞巢、大细胞巢或弥漫性生长)、细胞性特点(根据细胞密度及其核浆比例分为低、中、高三级)、细胞形态一致性、纺锤形细胞比例、细胞核异性性、细胞核染色程度、有丝分裂象数目/400倍视野、非典型有丝分裂象数目。参考Thompson，L．D的方法对每一个病例进行PASS评分，应用ROC曲线评价其临床应用价值。LOGSITIC回归模型的建立连续变量，例如：年龄和肿瘤大小，通过分组的方法转换成分类变量。每一个分类变量分为阴性和阳性组，分别赋值为0和1。全部变量采用逆向逐步回归的方法进入logistic回归分析。应用下列公式估计嗜铬细胞瘤的恶性可能性：P=1/(1+exp[-Z])，其中Z为logistic模型的线性预测因子。应用SSPS11.5软件进行统计分析。P＜0.05认为具有统计学显著性。原始数据输入以后，通过主菜单依次选择Analyze-regression-binary logistic，将自变量和因变量分别选入相应的covariates框(自变量)和dependent框(因变量)：Method选Backward：Conditional法(基于条件参数估计的后退法)，单击OK获得结果。LOGSITIC模型和PASS诊断准确性比较在logistic对话框中，依次选择：dependent：property-covariates：全部自变量-save-predicted values-Probabilities，单击OK按钮，运行logistic回归过程，在SPSS的工作数据表中，产生logistic回归模型预测概率的新变量。然后在test variables框中，选择logistic模型和PASS评分体系的预测概率，获得二者的ROC曲线。LOGISTIC回归模型简化在上述工作的基础上，选择相对危险度比较大的自变量，纳入logistic回归分析，建立简化的回归模型。嗜铬细胞瘤的多细胞性，纺锤形肿瘤细胞超过肿瘤细胞的10％以及出现非典型有丝分裂象，与其它自变量的相对危险度值差异较大，排在相对危险度的前三位。我们尝试建立包括3个自变量的logistic回归模型，并观察其诊断表现。结果PASS于ROC曲线下的面积为0.899(95％的可信区间，0.844-0.954)。15个进入logistic分析的变量，9个保留在模型中。肿瘤多细胞性具有最大的相对威胁度(OR)，然后依次为：纺锤形肿瘤细胞(＞10％肿瘤体积)、非典型有丝分裂象、周围脂肪组织浸润、有丝分裂象数目(＞3/10高倍镜视野)、肿瘤细胞单一性、肿瘤包膜浸润，血管或淋巴管浸润、肿瘤广泛坏死。OR常数项为0.001。logistic线性预测因子Z=-7.44+4.529(多细胞性)+4.048(纺锤形肿瘤细胞[＞10％肿瘤体积])+3.838(非典型有丝分裂象)+3.409(肾周脂肪浸润)+3.231(有丝分裂象＞3/10HPF)+1.953(细胞单一性)+1.764(包膜浸润)+1.674(血管浸润)-1.933(肿瘤广泛坏死)。Logistic模型具有最大ROC曲线下面积(0.983；95％de可信区间：0.967-0.998)，明显大于各单一变量。logistic模型的ROC比较PASS更靠近左上角(0，1)。logistic模型于ROC曲线下的面积为0.983(95％可信区间，0.967-0.998)，大于PASS于ROC曲线下的面积0.899(95％可信区间0.844-0.954)。Logistic模型的AUC为(0.983；95％de可信区间：0.967-0.998)，简化logsitic模型的AUC为0.927(95％confidence interval，0.883 to 0.971)。结论嗜铬细胞瘤的发病约占全部肾上腺良、恶性肿瘤的1.2-13％。恶性嗜铬细胞约占嗜铬细胞瘤的8％-12.5％。迄今为止良恶、性嗜铬细胞瘤的鉴别对临床工作者是一项非常严峻的挑战。PASS可能有助于改善此种状况。因此我们试图评价其临床价值。ROC曲线是一种被公认的评价诊断试验准确性的标准方法。诊断试验的准确性包括敏感性和特异性两个方面。ROC曲线可以在任何假阳性率水平对两个或两个以上的诊断试验准确性进行比较。ROC曲线下面积决定于敏感性和特异性两种因素，可以作为单一指标表示诊断试验的准确性。本研究中PASS的ROC曲线下面积为0.899，提示该评分系统对于预测嗜铬细胞瘤的良、恶性质有一定作用。基于PASS类似的变量，我们试图通过建立logistic模型，获得更好的预测效果。Logistic回归分析通过在一系列变量基础上建立准确的数学公式预测某种事件发生的可能性。该研究中，一般来讲在PASS系统中分值高的变量，在logistic模型显示为比较大的相对危险度。应用ROC曲线评价logistic模型的预测效果，结果显示logistic模型的ROC曲线下面积明显大于各单个变量，而且比PASS提高0.084。提示logistic模型通过不同的变量加权方式可以提高PASS系统的预测能力总的来看，logistic模型与PASS的趋势基本一致，但仍然可以发现一些差异。造成这种差异的原因，作者认为主要与logistic回归分析的原理有关。在该种多因素回归分析中，如果一个变量包含的生物学信息在另外一个提前进入回归方程的变量中已经包括，则该变量的相对危险度将减小或被移出模型。即使应用同一种logistic模型，不同研究机构的结果也不会完全一致。不同的研究者在应用logistic分析时对变量的概念可能有不同的解释。因此应该尽可能使各变量的概念清晰，提高其可重复性。增加病例数量是增强模型可重复性的另一种途径。但是嗜铬细胞瘤，尤其是恶性嗜铬细胞瘤是一种非常少见的疾病。因此积累这方面的病例是一项持续的工作。另一方面，一个理想的模型应该尽可能简单。从这一角度讲，PASS体系具备一定优势。但是logistic模型可以以百分比的形式给出恶性嗜铬细胞瘤的可能性，它比PASS给出的评分更直观，更容易理解。实际上logistic模型只是一个简单的数学公式，只要获得各种变量，应用一个简单的计算器就可以获得结果。自变量的收集可能相对困难一些。尤其是某些自变量的定义包含部分主观因素，不但增加收集、确定变量的困难，而且会影响logistic回归模型的诊断表现。通过logistic回归分析发现，恶性嗜铬细胞瘤相对危险度前三位的自变量，分别是嗜铬细胞瘤的多细胞性，纺锤形肿瘤细胞超过肿瘤细胞的10％以及出现非典型有丝分裂象。包括这3个自变量的简化logistic回归模型，仍然具有可以接受的诊断效能。总之，ROC分析提示，PASS可以应用于恶性嗜铬细胞瘤的预测。在此基础上依据类似的自变量，我们构建了logistic模型。该模型通过不同的变量加权方式，可以提高PASS体系的预测能力。但是我们还必须强调这仅是一种初步研究。要获得确切的结论，PASS和logistic模型还需要通过其它独立的，尤其前瞻性的病例资料进行验证。