一、研究背景慢性病毒性肝炎是慢性肝病的最常见原因。我国是乙型病毒性肝炎(hepatitisB,HB)的高发国家,约有1.5亿是慢性感染者,其中2000万人为慢性乙型病毒性肝炎患者,每年因此导致大约50万人死亡。慢性HBV感染的诊断主要依靠对病毒标记物一HBsAg的检测。有乙型肝炎或HBsAg阳性病史超过6个月,现HBsAg和/或HBV-DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果,又可将慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、乙肝病毒携带者、隐匿性慢性乙型肝炎。虽然目前没有任何药物能够有效地清除HBV,但是现有的药物可以将患者血清HBV从较高水平降低到较低水平,甚至降到检测不到的水平。核苷类似物药物因其口服给药,抑制病毒作用强,药物不良反应少且轻微,可用于肝功能失代偿者等优点而被广泛应用。其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清学转换率低,药物疗效不够持久,长期用一种药物可产生耐药变异,停药后会出现病情恶化等。常用的核苷类似物药物有拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩替卡韦(ETV)、阿德福韦酯(ADV)等。慢性HBV感染的结局变化多种多样,从非活动性携带状态到慢性肝炎、肝硬化、肝功能失代偿、肝癌和死亡。我国由于乙型肝炎病毒导致的终末期肝病死亡的患者人数每年有近30-50万,肝硬化发病者更可高达360万人左右。目前的治疗手段,包括手术切除、肝动脉介入栓塞化疗、肝肿瘤射频消融术等多数情况下难以治愈晚期肝癌,对合并的病毒性肝炎、肝硬化以及门静脉高压等无效。肝移植是目前公认的治疗终末期肝病唯一有效的方法。选择乙型病毒性肝病患者作为肝移植的受体一度是有争议的。主要原因是移植后有较高的病毒性肝炎复发率,而且移植后复发的乙型肝炎较移植前进展地更快,短期内即可发生肝硬化和肝功能衰竭。随着近年来研究的深入和抗病毒治疗的不断进展,移植后的乙型肝炎复发率已大幅度降低。在我国,终末期乙型病毒性肝病患者已成为肝移植受体的主要人群。尽管肝移植技术已被成熟地应用于终末期肝病的治疗,但在手术成功背后,术后并发症的发生如影随形,严重影响着肝移植患者的恢复及生存。移植后HBV再感染致使乙型肝炎复发是肝移植术后影响患者远期生存率的主要因素之一。20世纪80年代以前,由于医疗技术的限制,乙型肝炎相关性终末期肝病肝移植术后HBV再感染率可达80%,2年生存率仅为50%。为了减少肝移植术后患者HBV的再感染,从而改善肝移植术后患者的长期生存率,人们不断地探索各种方法来预防和治疗。本研究回顾性分析了南方医科大学南方医院肝胆外科,2008年1月至2011年12月期间因乙型肝炎相关终末期肝病而接受肝移植手术的患者的临床及随访资料,分析肝移植术后HBV再感染的特点及相关危险因素,作为单中心临床经验的总结,为今后的肝移植提供临床参考；同时,比较不同的肝移植术后预防HBV再感染的预防及治疗方案。二、资料与方法收集整理南方医科大学南方医院肝胆外科2008年1月至2011年12月期间行同种异体肝移植手术患者的临床资料,共计155例,纳入统计研究的临床病例为104例。纳入标准：(1)肝移植术前诊断为终末期乙型肝炎相关肝病；(2)首次肝移植患者(3)术后随访时间1个月以上者；(4)能完全接受本科室的抗排斥和预防乙型肝炎复发等治疗方案；(5)资料完整者。临床资料采集包括：1、术前资料：供体的基本情况：有无病毒性肝炎及其他肝脏病史；接受肝移植患者的年龄、性别、原发疾病(良性或恶性)、Child-Pugh评分、术前HBeAg(+或-)、术前HBV-DNA定量、是否合并其他病毒性肝炎、是否行抗病毒治疗。2、术后资料：抗排斥免疫抑制方案、预防乙型肝炎复发的抗病毒方案、随访时间、复查的乙肝两对半及HBV-DNA定量、HBV再感染的时间、是否发生免疫排斥反应、是否合并肝癌复发、肝癌复发的时间。肝移植术后HBV再感染诊断标准：根据2001年7月中华医学会器官移植分会主办的“肝移植术后预防乙肝复发专题研讨会”制定的标准,乙肝病毒(HBV)再感染定义为术后病毒标记物(HBsAg)未能转阴,或转阴后又出现下列任何一项阳性：①血清HBsAg阳性i②血清HBV DNA阳性；③肝组织HBsAg和(或)HBcAg阳性；④肝组织HBV DNA阳性。根据肝移植术后HBV再感染的标准,将所有纳入统计分析的病例分为感染组和未感染组,将患者的性别、年龄、Child分级、术前HBeAg(±)、术前原发疾病(良、恶性)、是否行抗病毒治疗、术前血清HBV-DNA定量等级及术后急性排斥反应作为相关因素进行分析。统计学处理：应用SPSS 13.0软件进行统计学处理。计算频数、中位数、及百分比。计量资料比较采用Kolmogorv-Smimov正态性检验,符合正态分布的计量资料,用两独立样本t检验进行比较；对于不符合正态分布的计量资料,则用两独立样本Wilcoxon秩和检验进行比较。计数资料比较采用卡方检验或Fisher精确概率计算。按α=0.05检验水平,P<0.05为差异具有统计学意义。三、结果共纳入病例104例,其中男性93例(89.4%),女性11例(10.6%),平均年龄为51.01±10.42岁,随访时间3-70个月。术前疾病诊断为良性肝病(乙型肝炎肝硬化)的有26例,诊断为恶性肿瘤肝病的有78例,其中原发性肝癌(HCC)为76例,胆管细胞癌为2例。术前肝功能Child分级,A级肝功45例,B级肝功40例,C级肝功19例(如图3所示)。合并丙型肝炎2例,戊型肝炎1例。104例患者中发生术后HBV再感染15例,术后HBV再感染率为14.4%,与相关文献报道的再感染率基本一致,低于未采取预防措施及单用LAM或HBIG的再感染率。其中,术前血清HBeAg P日性者4例(26.7%),HBeAg阴性者11例(73.3%)；术前为良性肝病(LC)的患者有1例(6.7%),合并HCC的患者有13例(86.6%),合并胆管癌的患者1例(6.7%)；术前血清HBV-DNA定量<103copy/L的患者有2例(13.3%),血清HBV-DNA定量位于103～105 copy/L的患者有2例(13.3%),血清HBV-DNA定量>10scopy/L的患者有11例(73.4%)；术前行抗病毒治疗的患者为4例(26.7%),未进行抗病毒的患者有11例(73.3%)；术后发生急性排斥反应者为8例(53.3%),未发生急性排斥反应者有7例(46.7%)。HBV再感染时间为术后1～63个月,中位时间为9个月。HBV再感染组与未再感染组间关于年龄、性别、移植前肝功能Child分级、术前HBeAg阳性的比较,差异无统计学意义。术前血清HBV-DNA定量大于105copy/L组HBV再感染率最高(64.7%),其次是103～105copy/L组(10.5%),血清HBV-DNA定量小于103copy/L组再感染率最低(3.8%),P<0.001。术前诊断良性疾病26例患者中有1例移植后发生HBV再感染(3.8%)；术前78例并发恶性肿瘤疾病的患者(合并HCC 76例,合并胆管细胞癌2例)中,有14例(HCC13例,胆管细胞癌1例)移植后HBV再感染(17.9%),P<0.01。这13例合并HCC的患者中,有5例移植后HCC复发,但是其中有3例是在HBV再感染后发现的。移植前有63名患者口服抗病毒药物进行预防性治疗,其中有4例术后发生HBV再感染(6.3%),41名未进行抗病毒的患者有11例术后发生HBV再感染(26.8)。P<0.01。移植后有30例患者至少发生1次免疫排斥反应,本中心给予大剂量MP冲击治疗或同时增加FK506的剂量,效果不佳时更换为其他抗排斥药。这30例患者中有8例发生HBV再感染(26.7%),74例未发生急性排斥反应的患者仅有7例HBV再感染(9.5%),P<0.05。四、结论1、肝移植术前HBV的复制状况是术后HBV再感染的重要影响因素。移植前血清HBV-DNA定量大于105copy/L的患者术后HBV再感染的风险较高,而且移植前的预防性治疗能降低术后HBV的再感染率。2、肝移植前原发疾病合并肝脏恶性肿瘤(HCC)是移植后HBV再感染的高危因素。肝移植后发生急性排斥反应会使HBV再感染率升高可能与免疫抑制剂的大量使用有关。3.核苷类似物药物联合HBIG应用的预防方案可以有效减少移植术后HBV的再感染率。肝移植患者应该至少每3个月检测一次乙肝两对半及乙肝病毒定量,以监测是否发生HBV再感染及耐药现象。