目的脑转移是恶性肿瘤患者常见的转移方式和死亡原因,最常见的原发疾病是肺癌,约10%至30%的肺癌患者会发生脑转移。患者发生脑转移后往往预后很差。但是近年来随着分子靶向治疗和免疫治疗等全身治疗方式的进步,肺癌的生存得到改善,患者发生脑转移的机会因此增加,这一趋势以及核磁共振成像的广泛应用,导致肺癌脑转移患者的数量增加。立体定向放射治疗(stereotactic radiosurgery,SRS)被广泛用于脑转移瘤的治疗,部分脑转移瘤患者能够获得较长的生存时间。为了预测脑转移患者的生存,基于美国肿瘤放射治疗协作组织(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)进行的三项临床试验中的1200名患者的数据用于建立了递归分区分析(Recursive Partitioning Analysis,RPA),包括四个预测指标:患者年龄、功能状态评分(Karnofsky Performance Status,KPS)、原发病灶是否控制及有无颅外转移。根据评分将患者分成预后不同的三组,中位生存时间2.3-7.1个月。另外一个基于五个RTOG临床试验(RTOG7916,8528,8905,9104,and 9508)1960例患者的资料开发应用的评分系统是分级预后评估(Graded Prognostic Assessment,GPA),也包括了四个预测指标:年龄,KPS,颅内肿瘤数量及有无颅外转移,将患者分为预后不同的四组,中位生存时间为2.6-11个月。两个评分系统已在临床研究和实践中广泛使用。然而,这两个评分系统对于脑转移患者射波刀治疗后具体生存概率的预测价值有待进一步确定。因此,本研究首先评估了RPA和GPA对于接受射波刀治疗的脑转移患者早期死亡(≤3月)和长期生存(≥12月)概率的预测价值。同时,本研究建立并验证了两个列线图模型,用于预测肺癌脑转移患者射波刀治疗后短期(≤6月)与长期(≥12月)生存,并与预后评分系统进行比较,为预测肺癌脑转移患者射波刀治疗后个体化生存概率提供依据。为了全面评价射波刀治疗脑转移患者生存预后相关因素,本研究对于首次治疗后发生颅内复发与转移的脑转移瘤患者接受再程射波刀挽救治疗后的预后因素进行分析。同时,分析颅内进展后的生存影响因素,指导进展后的治疗方式的选择。方法本研究分为四个部分:第一部分回顾性分析2006年9月至2015年12月在天津医科大学附属肿瘤医院接受射波刀治疗的脑转移瘤患者,研究纳入标准为:年龄≥18岁,死亡日期明确的恶性肿瘤脑转移患者,或自射波刀治疗结束后随访时间至少1年。共有492例患者符合入组标准并纳入本研究。评价预后评分系统RPA、GPA预测患者早期死亡(≤3个月)和长期生存(≥12个月)概率的能力。利用COX风险比例模型进行单因素和多因素分析,筛选出与总生存时间相关的独立影响因素,建立一个新的多因素预测模型,并与两个评分系统进行比较。用于评价模型预测能力的指标包括总体评价、区分度、符合度和临床获益。第二部分回顾性分析2006年9月-2016年7月在天津医科大学附属肿瘤医院接受射波刀治疗脑转移病灶的肺癌患者。入组病人为首次行立体定向放射治疗,或首次治疗失败后行射波刀挽救治疗。研究入组标准:1.年龄≥18岁;2.死亡日期明确,或自射波刀治疗结束后随访时间至少1年。所有入组病例随机分为建模组和验证组。在建模组应用COX风险比例模型进行单因素及多因素分析,筛选出影响患者总生存时间的独立预后因素。分别建立预测短期(≤6个月)和长期(≥12月)生存的两个列线图模型,并进行内部验证和外部验证。通过受试者工作特征(Receiver Operating Characteristics,ROC)曲线获得两个列线图的ROC曲线下面积(Area under the curve,AUC),与预后评分系统RPA、GPA、BSBM、GGS以及Rades进行比较。应用Hosmer-Lemeshow检验判断列线图模型的拟合优度,应用决策曲线分析(Decision curve analysis,DCA)评价列线图预测模型的临床获益。第三部分回顾性分析2006年9月至2015年12月在天津医科大学附属肿瘤医院接受再程射波刀治疗的患者临床资料。共有63名患者符合入组标准并纳入研究。应用Kaplan-Meier法计算患者总生存时间和颅内无进展生存时间,并进行单因素分析筛选出影响生存的相关预后因素。应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析,筛选出影响生存的独立预后因素。第四部分回顾性分析在2006年9月至2015年12月天津医科大学肿瘤医院接受射波刀治疗后发生颅内复发与转移的患者临床资料。对影响颅内进展后生存的因素进行了分析。使用Kaplan-Meier法计算生存时间并进行单因素分析,Log-rank检验进行组间差异比较。随后Cox比例风险回归模型进行多因素分析。组间治疗方式的差异比较分类变量应用卡方检验。结果第一部分:492例验证人群的生存结果显示,11.4%的脑转移患者接受射波刀治疗后在3个月内死亡,40.4%的患者生存时间超过了12个月。在预测早期死亡概率方面,评分系统RPA和GPA的区分度比较没有统计学差异,AUC分别为0.638和0.580(P>0.05)。新的多因素模型区分度显示,AUC高于RPA和GPA(P<0.01)。决策曲线分析结果显示新模型比GPA和RPA有更好的临床获益。在预测长期生存概率方面,评分系统GPA比RPA表现出更优的区分度,两者AUC分别为0.638和0.580(P<0.01)。与RPA比较,DCA显示GPA和新的多因素模型有更多的临床获益。第二部分结果显示:403例患者中位生存时间14个月。原发肺肿瘤组织病理学类型不是影响生存的相关因素。将KPS、有无颅外转移、肺内原发肿瘤状态(稳定或进展)、表皮生长因子受体(Epithelial Growth Factor Receptor,EGFR)状态、总的计划靶区体积(total plan target volume,total PTV)以及肺内原发肿瘤是否切除作为预测指标建立两个列线图模型:射波刀治疗肺癌脑转移短期(≤6月)和长期(≥12月)生存预测列线图,并进行内部和外部验证。预测短期生存(≤6月)列线图的ROC曲线显示,AUC为0.69,显著优于预后评分系统RPA、GPA、GGS及Rades(AUC 0.52-0.61),P<0.05。只有BSBM评分系统与列线图模型比较没有统计学差异(P=0.28)。但是BSBM的AUC值为0.66,低于列线图AUC值。预测长期生存(≥12月)的列线图ROC曲线显示,AUC为0.67,显著优于预后评分系统RPA、GPA、GGS、BSBM及Rades(AUC0.54-0.61),P<0.05。列线图模型在外部验证组中观察到更加显著的结果:预测短期生存(≤6月)列线图的AUC为0.75,显著优于预后评分系统RPA、GPA、GGS、BSBM及Rades(AUC 0.56-0.62),P<0.05;预测长期生存(≥12月)列线图的AUC为0.73,同样显著优于预后评分系统RPA、GPA、GGS、BSBM及Rades(AUC 0.57-0.66),P<0.05。符合度检测显示两个列线图预测结果与实际结果有良好的吻合度。并且在大多数的风险阈值范围内,短期和长期生存的列线图净获益均明显好于预后评分系统。第三部分结果:再程射波刀治疗后的患者中位生存时间为18个月。多因素分析结果显示,影响生存的独立预后因素为:(1)首次和再程射波刀治疗计划靶区总体积之和(t PTV);(2)最小剂量。第四部分结果:射波刀治疗开始到发生颅内进展的时间间隔、进展后治疗方式以及颅外器官/区域转移部位的数量是颅内进展后总生存率的独立预后因素。结论RTOG预后评分系统RPA和GPA对射波刀治疗脑转移患者的早期死亡预测价值相似,而GPA预测长期生存概率优于RPA。进一步探索包括各种临床和治疗指标在内的多因素模型可进一步提高对立体定向放疗脑转移患者生存的预测效力,对治疗决策有更优的指导作用;两个列线图模型为接受射波刀治疗的肺癌脑转移患者提供了个体化生存概率预测依据,而不再是仅仅基于以往常用的评分系统的分组预后评估。同时,列线图在常规临床实践中更容易使用。本研究建立的列线图纳入肿瘤总的PTV和EGFR状态这两个新的预测因素,对于选择预期能够长期生存的肺癌脑转移患者进行包括射波刀在内的立体定向放疗具有一定价值。将来的研究应通过增加更多预测因素包括原发肿瘤或转移瘤的放射组学分析、肿瘤生物学行为的相关标志物等,以进一步提高列线图预测的准确性;脑转移瘤的再程射波刀治疗可作为首次治疗后颅内进展患者的安全、有效的挽救治疗方案。首次和再程PTV总和是影响患者总生存时间的独立预后因素,这一结果有助于选择潜在的可能有生存获益的患者人群接受再程射波刀治疗。前瞻性研究中应当进一步探讨包括总体积等多种因素对再程射波刀治疗的影响。射波刀治疗开始到颅内进展的时间间隔较长、进展后积极的局部治疗方式及颅外器官/区域转移部位数量较少与较高的进展后生存率显著相关。