慢性肾脏疾病导致肾功能衰竭的患者数逐年攀升。如何预防和延缓肾功能的减退是全世界面临的主要课题之一[1]。目前用于延缓其进展的主要治疗手段低蛋白饮食、控制血压和血脂、血管紧张素受体拮抗剂、转换酶抑制剂等治疗方法仅起到不足30%的作用[2,3],因此有必要寻找新的干预措施。 全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,atRA)是维生素A在体内的天然活性衍生物,在脊椎动物的发育、细胞分化和维持机体内环境平衡方面发挥着广泛的效应[4]。atRA作为一组核受体家族的配体,可以激活维甲酸受体(retinoic acidreceptor,RAR)和维甲酸X样受体(retinoic acid X receptor,RXR),后二者形成二聚体(RAR-RAR或RAR-RXR),进而调控多种基因的表达[5]。维甲酸信号系统调控的基因表达多种多样,atRA对种组织、细胞综合作用是抑制病理性增生、诱导幼稚细胞向成熟分化。 atRA在肾脏慢性进行性硬化时可能的治疗作用基于以下两个方面的的研究:①在许多体外培养的细胞中,atRA能抑制包括白细胞介素1、肿瘤坏死因子、转化生长因子、血小板源性生长因子、激活蛋白1等等细胞因子,减少细胞外基质的沉积,而这些细胞因子已被证实在大部分急性肾炎和慢性肾脏纤维化进展中发挥重要的促进作用[6-8];②动物试验中,已经观察到atRA对急性肾炎具有显著的治疗价值。如在thyrogloblin-1(Thy-1)抗体诱导的大鼠急性肾炎动物模型中发现,使用atRA干预的大鼠,其系膜细胞增生水平明显低于未用药组,蛋白尿水平也有显著下降[9];在嘌呤霉素氨基核苷诱导的肾病大鼠模型,atRA对肾小球足细胞有明确的保护作用[10]等。已知系膜细胞增生、细胞外基质(ECM)的积聚、上皮细胞损伤等也是肾小球硬化病理过程的主要早期表现,因此上述研究结果提示我们,atRA可能在慢性肾脏纤维化方面具有一定的治疗价值。 为验证这一假说,本研究以5/6肾大部切除大鼠为动物模型,通过观察肾功能、肾小球硬化水平等研究atRA能否延缓慢性肾衰大鼠残余肾的纤维化进程。同时还通过观察和检测atRA对肾小球体积、系膜细胞增殖以及肾素—血管紧张素系统等的影响,探讨其可能机制。由于已知慢性肾衰时,atRA的母体—维生素A在机体内是过量的,同atRA的药理作用存在矛盾,因此我们在论文的最后一部分就这一现象做了初步探讨。