目前,高血压已成为严重危害人类健康的主要疾病之一。在医药市场的药物销售种类中,心血管药物占18%。有调查结果表明,自建国以来,全国高血压患病率不断增加,目前仍呈上涨趋势。因此,开发研究心血管系统药物有着广阔的经济市场和积极的社会意义。当前治疗高血压的药物主要有四种类型:钙拮抗剂(Ca A),β-阻断剂,利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂。其中ACEI 发展非常迅速,现已有10 多种ACEI 上市。近来研究发现,ACE 抑制剂不但能有效降低血压,而且还可改善认知功能,对并发性糖尿病、心绞痛、充血性心力衰竭和肾性高血压都有显著的疗效。为了进一步开发疗效更好的新ACE 抑制剂,人们对于ACE 和ACE 抑制剂的结构和作用机制进行了大量的研究。对于高血压疾病,普遍认为主要的机制是前肾素—血管紧张素以及激肽原在体内的转变过程。肾素(血管紧张肽原酶)刺激血管紧张素原释放一种非活性的10 肽——血管紧张素Ⅰ。它在血管紧张素转化酶的作用下,通过脱去C 端His-Leu 二肽,转化成为有生物活性的8 肽——血管紧张素II。后者是一种很强的缩血管物质,导致高血压的发生。血管紧张素转化酶抑制剂可以通过抑制血管紧张素转化酶的水解作用,减少血管紧张素Ⅱ的生物合成,从而达到降压的效果。本课题采用计算机辅助药物设计的方法,运用LigBuilder 和AutoDock 等软件,进行了血管紧张素转换酶抑制剂分子的设计研究,以期为发掘高活性的降压药物提供线索。主要研究工作包括:首先对ACE 及一种抑制剂赖诺普利(lisinopril)的三维结构进行分析,得出ACE 活性位点的相关信息;然后采用GROW 和LINK 两种策略产生大量的候选抑制剂分子,并从中筛选出比较优秀的分子;最后将这些分子分别与ACE 进行对接,从中选取对接能量最低的分子作为最终的研究结果。本课题以计算机为辅助工具,充分利用已有的关于ACE及其抑制剂的知识,来指导新型血管紧张素转换酶抑制剂分子的设计,避免了盲目性,效率高且省时省力。从计算的得分来看,所设计出的分子与ACE 的亲和性更好,跟已知的抑制剂赖诺普利相比对接能量更低,且脂溶性高,为进一步开发活性高的新型ACEI 类降压药物提供了初步的起始结构。