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细胞周期调控异常是细胞癌变的重要机制之一。细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinases, CDKs) 是细胞分裂周期基因(cell division cycle gene, cdc gene)编码的蛋白,它直接参与细胞周期的调控，许多研究表明CDK4和 CDK2在细胞周期中活化与多种肿瘤的发生和发展有关系。CDKs目前发现已有7个家族成员，分别命名为CDK1～7。CDKs的编码基因位于人类基因组12号染色体长臂13区段，大小在35～40kd的蛋白质，在序列上的一致性大于40% 。典型的CDK催化亚基包含300个氨基酸催化核心，而当CDK独立存在和非磷酸化时是完全没有活性的。目前已知道CDK活性被四条高度保守的生化机制所控制。1）CDKs结合cyclin后活化。同种属的cyclin通常有大约100个氨基酸的相对保守序列，这个序列在与CDK结合和CDK活化中起作用。2）CDK磷酸化后被活化。CDK的完全活化，除了要与cyclin结合外，还需要的是一个保守的苏氨酸残基（theonine reside,Thr）磷酸化（人CDK2中Thr160），磷酸化可能影响cyclin结合位点，从而加强了CDK –cyclin复合物的结合，同样，cyclin结合可能加强了磷酸化，在正常脊椎动物细胞周期中，Thr160/161磷酸化的升高和降低与cyclin的结合状态趋于一种平行。3）去磷酸化抑制CDK活性。有多种方法可使CDK –cyclin复合物失去活性，最主要的两个是去除cyclin或Thr160/161去磷酸化，另外其活性可以在氨基酸末端的两个位点（人CDK2中Thr14 and tyrosine15,Tyr15）磷酸化被抑制。4）抑制亚单位（CKIS）<WP=37>抑制CDK活性。结合CKIS并可使CDK –cyclin的复合物失活，从而抑制CDK活性。 在细胞周期时相变迁（G1→S→G2→M）中，CDK2、CDK4在G1/ S调控点起正性调控作用，在G1期，CDK4与cyclinD1相结合后被激活，促进细胞由G1期进入S期，G1晚期，CDK2与cyclinE相结合，加速G1→S期的转换。CyclinD1-CDK4、cyclinE- CDK2在G1期和S期使视网膜母细胞瘤易感基因（retinoblastoma,Rb）的蛋白产物磷酸化，失去抑制转录因子E2F的作用，E2F可启动DNA合成，加速细胞从G1期进入S期。细胞癌基因产物可通过不同途径参与细胞周期调节，原癌基因的突变及其产物表达异常，可导致肿瘤的发生。c-jun属于核内癌基因，它们是早期的转录活化因子，具有下列特点：1）当受到细胞外刺激时，能快速被诱导转录表达，其表达产物又进一步调控其他基因的转录和表达。2）转录产物mRNA半衰期短，其编码的蛋白多数半衰期亦短。3）具有亮氨酸拉链等结构，可形成同源二聚体或与fos形成异源二聚体，并能与DNA特异序列结合。近来认为fos /jun蛋白是转录水平上不同信号传递的“中转站”，可与不同类别的转录因子及核受体相互作用，参与细胞周期调节。本实验通过二甲基苯丙蒽(DMBA)涂布金黄地鼠颊囊建立了口腔白斑动物模型。我们采用免疫组化SABC法检测23例正常口腔粘膜、22例上皮单纯增生、22例上皮异常增生和29例鳞癌组织中表达CDK2、CDK4、c-jun三种蛋白。由正常黏膜至单纯、异常增生、鳞癌上皮中CDK2、CDK4阳性细胞染色强度逐渐增加，阳性细胞数量逐渐增多。CDK2阳性细胞数正常组与异常组及鳞癌组存在显著差异（p<0.05），单纯增生组与异常增生组、鳞癌组存在显著差异（p<0.05）。CDK4阳性细胞数正常组与异常组、鳞癌组存在显著差异（p<0.05），单纯增生组与异常增生组、鳞癌组存在显著差异（p<0.05）。说明CDK2、CDK4在口腔粘膜癌变过程中起作用。 <WP=38>C-jun自正常黏膜至单纯、异常增生上皮阳性细胞染色强度逐渐增加，阳性细胞数量阳性细胞染色强度逐渐增加。在口腔鳞癌中c-jun阳性染色强度有所减弱，阳性细胞数量有所下降。其中正常组与异常增生组存在显著差异（p<0.05），单纯增生组与异常增生组存在显著差异（p<0.05）。说明在口腔粘膜癌前病变中起重要作用。通过某种途径参与了口腔粘膜癌变的发生与发展。对CDK2、CDK4、c-jun三者相关性进行分析结果显示:CDK2与CDK4有高度相关性（p=0.01），提示CDK2与CDK4在细胞周期调节中协同作用。而CDK2与c-jun有相关性，提示CDK2与c-jun在对细胞周期进行调节时虽然途径不同，但却是相互影响的。CDK4与c-jun不存在相关性。因细胞周期受众多因素影响，是个极其复杂的过程。CDK4与c-jun的相互关系有待于进一步研究。总之，CDK2、CDK4和c-jun在不同程度参与了金黄地鼠颊囊黏膜癌变的发生和发展。CDK2、CDK4可直接参与细胞周期的调控，而c-jun是早期的转录活化因子，细胞受刺激后可以快速诱导表达，参与调控细胞周期，但CDK2、CDK4和c-jun在细胞周期调控网中的确切作用方式和途径及其相互作用方式还有待于进一步研究。