糖皮质激素诱导骨质疏松症（Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP）是一种临床上最为常见的继发性骨质疏松症。由于糖皮质激素被广泛应用于非感染性炎症、自体免疫性疾病的治疗,糖皮质激素导致骨质疏松症的发病率不断升高。虽然糖皮质激素诱导骨质疏松症的具体机制尚不清楚,但越来越多的研究证实糖皮质激素诱导的氧化应激、和氧化应激导致的骨细胞衰老是GIOP的重要发病机制之一。为了明确糖皮质激素是否通过诱导机体氧化应激和骨细胞衰老增加而导致骨质疏松症的发生,我们通过对3月龄雄性C57BL/6J小鼠予以糖皮质激素地塞米松（dexamethasone,DEX）或PBS皮下注射,持续4周。利用影像学、组织病理学及分子生物学等一系列方法,比较分析两组小鼠表型差异。结果发现,DEX注射后会引起小鼠氧化应激增加、骨细胞衰老增加、衰老相关分泌表型（senescence associated secreted phenotype,SASP）增加、抗氧化蛋白下降、成骨细胞性骨形成降低、破骨细胞性骨吸收增加,由此导致小鼠骨量下降、骨微结构改变、骨生物力学强度下降、骨质疏松发生。为了明确抗氧化剂能否通过降低氧化应激、增加抗氧化能力来预防GIOP发生,我们对小鼠予以DEX皮下注射同时予以饮食补充吡咯喹啉醌（Pyrroloquinolinequinone,PQQ）这一天然强效抗氧化剂。结果显示,PQQ补充能明显降低糖皮质激素引起的小鼠氧化应激增加,增加抗氧化能力,减少骨细胞衰老、减少SASP、增加抗氧化蛋白（Sirt1）表达,增加成骨细胞性骨形成、降低破骨细胞性骨吸收、减少骨髓腔内脂肪细胞形成,从而预防DEX引起的小鼠骨量下降、骨微结构改变、骨生物力学强度下降。这些结果表明抗氧化剂PQQ能通过抑制氧化应激和骨细胞衰老,发挥预防GIOP的作用。Sirt1基因是组蛋白去乙酰化酶3型基因家族成员之一,与酵母菌沉默信息调节因子（silent information regulator 2,Sir2）同源。Sirt1在催化组蛋白同时,还能够作用于非组蛋白转录因子底物,与多种信号通路（Wnt、Notch等）中的蛋白如p53、FOXOs、c-myc、NF-κB等相互作用,参与氧化应激、神经保护、癌症预防、细胞衰老与凋亡、炎症反应等过程。为了明确Sirt1在GIOP中的作用,我们利用基因工程技术构建了在骨髓间充质干细胞（MSCs）特异性高表达Sirt1的转基因（Sirt1TG）小鼠模型。与同窝野生型（wild type,WT）小鼠相比,Sirt1蛋白表达水平在Sirt1TG小鼠骨组织中明显增加。由此证明,我们成功构建了一种间充质干细胞过表达Sirt1的小鼠模型。为了明确Sirt1TG能否预防GIOP的发生,我们对Sirt1TG小鼠和WT小鼠分别予以DEX或PBS皮下注射,通过组织病理学、影像学及分子生物学等方法,比较分析 4 组（WT+NS,WT+DEX,Sirt1TG+NS,Sirt1 TG+DEX）小鼠表型差异。结果显示,Sirt1TG能明显降低DEX引起的小鼠氧化应激增加,增加抗氧化能力,减少骨细胞衰老、减少SASP、增加成骨细胞性骨形成、降低破骨细胞性骨吸收,预防DEX引起的小鼠骨量下降、骨微结构改变、骨生物力学强度下降。本研究揭示了氧化应激增高和骨细胞衰老在GIOP的发病过程中发挥重要作用,抗氧化剂PQQ能够有效预防GIOP。MSCs过表达Sirt1能够通过抑制氧化应激和骨细胞衰老预防GIOP,为GIOP防治提供了新的靶标和理论基础。