论文部分内容阅读
近年来,在药物缓释材料及载药材料研究领域,两亲性嵌段共聚物在理论及应用方面都成为研究热点。例如2-乙烯基吡啶具有良好的亲水性及pH敏感性,苯乙烯是常用的疏水性高分子骨架材料,因而由苯乙烯和2-乙烯基吡啶聚合而成的嵌段共聚物常用做药物载体或pH敏感缓释材料。随着医学技术的发展以及新型药物的不断研发,植入式药物缓释载体已逐渐成为新兴的治疗手段。相对于传统口服式药物缓释载体,植入式药物缓释载体可以有效提高治疗效果,简化用药方式,减少毒副作用。本文中采用ATRP法合成了具有不同链段比例的聚苯乙烯-b-聚2-乙烯基吡啶(PS-b-P2VP)两亲性嵌段共聚物,并将其作为药物缓释的高分子载体,对模型药物——诺氟沙星进行包覆,然后载入多孔氧化铝(AAO)膜的纳米孔道中,制备成具有pH响应性的诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜药物控释“开关”,研究了该药物控释“开关”不同pH值下的控制释放行为。相对于传统高分子缓释材料和介孔缓释材料,诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜药物控释“开关”的优越性在于其可以通过对pH值的响应来达到“开”和“关”的目的,还可以在“开”的状态下利用AAO膜孔道的吸附作用使药物稳定释放。详细的研究工作主要包括以下三个部分: 一、两亲性嵌段共聚物PS-b-P2VP的合成和表征： 本实验室自制了引发剂1-溴乙基苯、催化剂CuBr和一种大环配体5,5,7,12,14,14-六甲基-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(Me6[14]aneN4);其次,以CuBr为催化剂,2,2‘-联二吡啶为配体,α-溴乙苯(1-PEBr)为引发剂,苯乙烯为单体,运用ATRP法,通过本体聚合合成了PS-Br活性大分子引发剂;然后以PS-Br为活性大分子引发剂,CuBr/Me6[14]aneN4为催化体系,2-乙烯基吡啶为单体,利用ATRP法通过溶液聚合合成了两嵌段共聚物PS-b-P2VP。对上述合成的各样品分别表征如下:用核磁共振(包括1H-NMR和13C-NMR)及傅立叶变换红外光谱(FT-IR)来表征大环配体、大分子引发剂和嵌段共聚物的结构,并用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定大分子引发剂和嵌段共聚物平均分子量大小及分子量分布。上述合成的代表性两亲嵌段共聚物PS-b-P2VP的分子量为Mw=11314，Mn=9610;分子量分布指数PDI=1.17;PS与P2VP链段之比为1.45:1。 二、两亲性嵌段共聚物PS-b-P2VP分别在开放和受限体系下的缓释行为研究： 以两亲性嵌段共聚物PS-b-P2VP作为药物载体,对模型药物诺氟沙星进行包覆,载入本实验室自制的平均孔径为70～80 nm,孔道深度为100μm的AAO膜纳米孔道中,并对药物的载药率进行了检测,发现在10～12 h时间段内载药效率为最高。采用固体紫外和固体荧光对诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜和诺氟沙星/PS-b-P2VP分别进行了表征,通过对比两者的图谱,发现诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜相对于诺氟沙星/PS-b-P2VP的固体紫外和固体荧光曲线在峰形和位置上都发生了变化,表明模型药物已经成功载入到AAO膜孔道中。在此基础上,研究了PS-b-P2VP对诺氟沙星包覆后在开放体系下的缓释行为及在受限体系下的缓释行为,并与未作任何包覆的诺氟沙星的释放行为进行了对比,同时还研究了AAO膜孔道对诺氟沙星的吸附作用及其缓释行为,并对其动力学特征进行了模拟。此外,还分别研究了P2VP链段对高分子在开放和受限体系下缓释行为的影响,结果表明,具有较长P2VP链段的嵌段共聚物其药物释放速率较快,这一现象在开放体系下尤为明显。 三、诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜pH敏感性药物控释“开关”的研究： 本章分别对诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜缓释体系在pH=7.4和pH=2.0的缓冲溶液中的缓释行为进行了研究,结果表明该缓释体系具有pH敏感性。在pH=7.4时药物释放缓慢,完全释放时间约为400 min,释放率最高只有65％;在pH=2.0时药物释放快速,在200 min时释放量即达到65％,然而由于AAO膜的孔道对诺氟沙星的吸附作用,使得在其后200～760 min时间段内仍然有少量药物放出,最终释放率达到90％以上,远远高于pH=7.4时的释放率。之后,还研究了诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜缓释体系在pH=7.4和pH=2.0的缓冲溶液中交替进行的缓释行为,结果显示可以通过改变体系的pH值来达到药物控制释放的效果。 诺氟沙星/PS-b-P2VP/AAO膜药物控释“开关”提出了一种新型的植入型缓释模型。该药物控释“开关”可以采取植入的方式进入生物体内,直达病灶部位,简化用药方式,提高治疗效果。病灶部位由于病毒细胞的侵入导致其体环境pH值明显异于正常细胞组织,因而可以通过药物控释“开关”对pH值的响应性达到有效控制药物释放的目的,避免过量施药对正常机体组织的损害,同时在药物释放完毕后可以将该控释“开关”取出,消除残留药物载体,减少对生物体的毒副作用。