【摘 要】
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肿瘤是当今影响人类健康的重大疾病之一,代谢异常是肿瘤发生发展的一个重要特征。大量的研究显示,代谢异常并不只是肿瘤导致的结果,还直接参与肿瘤发生。肝脏是人体内重要的
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肿瘤是当今影响人类健康的重大疾病之一,代谢异常是肿瘤发生发展的一个重要特征。大量的研究显示,代谢异常并不只是肿瘤导致的结果,还直接参与肿瘤发生。肝脏是人体内重要的代谢器官,探究代谢异常与肝细胞癌变之间的关系具有重要意义。microRNA(miRNA)是一类进化保守的非编码单链小分子RNA,调控下游靶基因的表达,广泛参与组织发育、细胞凋亡、自噬和脂肪代谢等众多生命活动。此外miRNA异常表达与肿瘤发生发展密切相关。我们实验室前期研究显示miR-148a抑制肝癌生长,同时miR-148a敲除小鼠更易被致癌物诱导肝癌。但miR-148a在肝癌发病的具体调控分子机制还不清楚。通过检测野生型小鼠与miR-148a敲除小鼠中肝组织与血清中的代谢水平,发现miR-148a缺失显著增加总胆固醇水平。为探究miR-148a影响总胆固醇水平的分子机制,运用转录组测序和生物信息学分析,发现YBX1是miR-148a的靶基因。YBX1是DNA与RNA结合蛋白家族中的成员,包含一个保守的冷休克结构域。YBX1是一个多功能的蛋白,广泛参与细胞增殖分化、细胞应激反应以及细胞癌变等过程。免疫印迹检测和定量反转录PCR实验发现miR-148a敲除小鼠中YBX1的mRNA水平和蛋白水平均显著升高。进一步的双荧光素酶报告基因实验和Ago2 RNA-IP实验证实miR-148a直接靶向YBX1的3’UTR而抑制其表达。用CRISPR-Cas9技术敲除YBX1显著抑制细胞生长、单克隆形成和细胞迁移,并显著降低总胆固醇水平。且YBX1在肝癌中高表达,与肿瘤分级呈正相关,与病人生存率呈负相关。本研究发现miR-148a直接靶向YBX1从而降低总胆固醇含量,这有助于揭示miR-148a调控脂代谢的分子机制。
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