论文部分内容阅读
在自身免疫病中，TGF-β诱导的调节性T细胞(iTreg)在控制致病性效应T细胞，维持免疫耐受和免疫平衡过程中发挥着重要的作用。iTreg的诱导被抑制与自身免疫病的发生密切相关。转录因子Foxp3决定了iTreg的分化和功能。但是，调控Foxp3的动态变化和iTreg分化和功能的细胞因子网络尚不清楚。TNF-α是一个早期炎症过程中起始炎症级联反应的关键细胞因子。抗TNF-α抗体可以缓解多种自身免疫病的病症。本文报道了TNF-α通过抑制iTreg分化发挥促进炎症的作用。在多发性硬化症动物模型实验性脑脊髓炎(EAE)小鼠体内，中和TNF-α可以阻断iTreg的分化被抑制的状态，从而减轻EAE的发病症状。这些效果是由于阻断了TNF-α通过活化的T细胞上诱导表达的TNF-α二型受体(TNFR2)对iTreg分化的直接抑制作用而实现的。TNF-α通过与TNFR2相互作用诱导了AKT的磷酸化。磷酸化的AKT通过与TGF-β信号通路中的Smad3生理性结合抑制了Smad3的磷酸化，从而减弱了磷酸化的Smad3介导的对foxp3基因启动子区域的正向调控，最终抑制了Foxp3的表达和iTreg的分化。组成型活化的AKT能够拮抗。TNF-α中和抗体对于体内的iTreg分化的解除抑制作用。有趣的是，由于TNF-α并不能激活nTreg的AKT信号通路，因此也不能对nTreg的Smad3的磷酸化进行调控，所以TNF-α对nTreg的Foxp3的表达并无影响。与TNF-α抑制iTreg分化的作用相反，TNF-α也可以诱导IL-9+细胞的分化，并且这一效果并不依赖于IL-4受体介导的干扰素调控因子4(IRF-4)对IL-9的诱导表达机制。这些研究揭示了TNF-α调控iTreg分化的分子机制，并为拮抗TNF-α治疗自身免疫病提供了新的理论基础。