【摘 要】
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基于结构生物学和构效关系分析并结合已有工作基础,以HupB为原料,我们设计合成了4类26个不同链长的双分子Hup B衍生物,18个双功能团HupB衍生物,及14个简化结构双功能团化合物
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基于结构生物学和构效关系分析并结合已有工作基础,以HupB为原料,我们设计合成了4类26个不同链长的双分子Hup B衍生物,18个双功能团HupB衍生物,及14个简化结构双功能团化合物,并进行了生物活性测试,研究了它们的构效关系.结果表明双分子及双功能团HupB系列衍生物中绝大部分都显示出很好的生物活性,其中分子间链接的原子个数为18的双分子HupB 48h活性最高,其对AChE的抑制活性为HupB的3900倍,对乙酰胆碱酯酶的抑制活性是丁酰胆碱酯酶的11000倍,比HupB的选择性高出930倍.计算机分子对接研究表明,此类长链双分子HupB化合物同时与AChE的活性双区外周及中心部位的蛋白残基有效地作用,因而其对AChE的抑制活性及选择性都有很大提高.该论文第二部分工作是改进并优化HupA全合成中关键中间体β-酮酯69的合成.在原有工作基础上,我们改进了β-酮酯69的合成路线,较为经济地制备了此关键中间体.整条合成路线由丙炔酰胺为起始原料共经7步反应,总产率达33％.各步反应条件温和,后处理较为简单.第三部分工作是非天然HupA全合成中控制双环化反应立体选择性的关键手性配体的设计和合成.重复了手性配体115e、g、i的合成并筛选了其催化双环化反应的立体选择性,其中应用配体115e所得产物的ee值稳定在84%,115g,i分别为70%与60%.基于配体115新设计合成的三个手性配体117、119、121在催化β-酮酯与1,3-丙二醇二醋酸酯115a的双环化反应时立体选择性不高,其相应产物的ee值分别为59%,48%,30%.第四部分内容包括从β-酮酯69合成光学活性非天然HupA,以积累一定量深入研究对映体之间生物活性的差异.同时优化全合成中各步反应条件,提高产率降低成本,为天然HupA的合成工艺提供有益的信息.
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