多能干细胞具有无限增殖的特性和分化成为机体内任何种类细胞的潜能,是新药筛选和细胞治疗理想的细胞来源和研究模型,因此在再生医学领域展现出广阔的应用前景。但是,在应用于临床治疗以前,有必要研究清楚调控多能干细胞多能性的建立、维持和分化的分子机制。已有的研究表明由转录因子、信号通路与表观遗传修饰等组成的调控网络共同决定了多能干细胞的状态。其中,核心转录因子Oct4的蛋白水平能够决定多能干细胞的命运。我们之前的研究发现在诱导多能干细胞定向原始内胚层谱系分化的过程中,Wwp2催化Oct4的泛素化修饰,促进泛素化修饰的Oct4经由26S蛋白酶体途径降解,从而迅速下调Oct4的蛋白水平,保证分化事件的正常进行。并通过质谱分析鉴定了Wwp2催化Oct4泛素化修饰的5个赖氨酸位点。本研究中,我们发现突变这5个位点(Oct4-5R)不影响胚胎干细胞自我更新状态,而在诱导多能性重建过程中,可以提高近十倍的诱导重编程效率。分子机制研究方面,我们发现泛素分子结合位点的突变在诱导体细胞重编程过程中提高Oct4的蛋白稳定性,并且促进Ash2l转录本b的表达,提高H3K4甲基化修饰水平。此外,我们还证明Oct4的下游基因Ash2l转录本b能提高诱导性重编程的效率,并在诱导分化的条件下发挥抑制分化的作用,而Ash2l转录本a则发挥促进内胚层分化的功能。综上,我们通过突变Oct4的泛素化修饰位点,提出一个更高效快捷的诱导体细胞重编程方法,并发现在诱导多能性建立和分化过程Ash2l两个转录本的不同功能,为揭示核心转录因子和表观遗传修饰在多能干细胞中的调控机制提供了新思路。