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研究目的了解山东省耐药性结核病的流行现状、一线抗菌药物的耐药情况;探讨结核病耐药发生相关的危险因素及各因素间的作用方式与强度;探讨结核分枝杆菌基因变异与环境因素的交互作用与耐药性结核产生的关系,从而掌握山东省耐药性结核病的流行病学基线资料,为制定预防控制耐药性结核病措施提供的科学依据。研究方法开展以人群为基础的结核病流行病学研究,对2013年至2014年山东省胸科医院涂阳结核病住院患者进行流行病学调查。针对四种常用一线抗结核药,运用WHO/IUATLD推荐的比例法药敏试验测定结核分枝杆菌菌株对抗结核药物的敏感性,进行耐药谱分析,并探讨耐药结核病的流行现况及影响因素。采用Geno TypeMTBDRplus快速检测方法对结核分枝杆菌菌株的rpoB和katG基因进行检测。分析采用SAS9.0和SPSS20.0软件进行数据分析,对单因素研究运用t检验、χ~2检验、单因素非条件Logistic回归分析进行分析。运用多因素非条件Logistic回归模型分析与耐药性结核产生有关的危险因素。运用叉生分析的方法进行基因-环境交互作用的效应分析。研究结果1.山东省胸科医院结核病人耐药的基本情况结核分枝杆菌对异烟肼(INH,H)、利福平(RFP,R)、链霉素(SM,S)、乙胺丁醇(EMB,E)四种一线抗结核药物的总耐药率为23.77%,单耐药率为10.70%,多耐药率为4.97%,耐多药率为8.58%;其中初治总耐药率为18.02%,多耐药率为4.36%,耐多药率为3.32%,分别低于复治的总耐药率(51.11%),多耐药率(7.90%)和耐多药率(8.58%),且差异具有统计学意义(P<0.05)。初治与复治的单耐药率分别为10.29%、9.65%,差异无统计学意义。结核分枝杆菌对四种一线药物的耐药顺位依次为链霉素(17.94%)、异烟肼(13.38%)、利福平(12.61%)、乙胺丁醇(3.09%),复治患者的耐药率均高于初治患者,且差异具有统计学意义(P<0.05)。单耐药的耐药顺位为:链霉素(6.13%)、异烟肼(2.15%)、利福平(1.42%)、乙胺丁醇(0.17%),其中初治患者链霉素的耐药率高于复治患者,复治患者异烟肼、利福平的耐药率高于初治患者,差异均具有统计学意义。多耐药中H+S和R+S的耐药率所占比例最大,均为2.27%,复治组耐药率均高于初治组,差异具有统计学意义(P<0.05)。耐多药中耐H+R+S与耐H+R+S+E所占比例较大,分别为1.66%、1.14%,复治组耐药率均高于初治组,差异具有统计学意义(P<0.05)。耐药性结核在性别(χ~2=0.943,P=0.331),年龄(χ~2=5.696,P=0.127)间分布无统计学差异;经济欠发达区的耐药率高于经济发达区(χ~2=8.978,P=0.003)。耐多药性结核在性别(χ~2=0.574,P=0.541),地区(χ~2=2.258,P=0.113)间分布无统计学差异,60岁以上年龄组耐多药率低于<20岁年龄组(χ~2=11.780,P=0.001)、20-40年龄组(χ~2=10.470,P=0.001)和40-60年龄组(χ~2=6.816,P=0.009)。2.结核病耐药性危险因素分析单因素logistic回归分析显示,性别、地区和胸膜增厚与初治结核病单耐药的产生有统计学关联(P<0.05)。地区、规律用药、咯血、既往史、空洞、结核抗体、涂片等级、病程和肝脏损害与复治结核病单耐药的产生有统计学关联(P<0.05)。年龄与初治结核病耐多药的产生有统计学关联(P<0.05)。年龄、地区、规律用药、咳嗽、既往史、糖尿病、空洞、涂片等级、病程和肝脏损害与复治结核病耐多药的产生有统计学关联(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示性别、地区与初治结核病单耐药的产生有统计学关联(P<0.05)。地区、空洞、病程和肝脏损害与复治结核病单耐药的产生有统计学关联(P<0.05)。年龄、地区、空洞、涂片等级、病程和肝脏损害与复治结核病耐多药的产生有统计学关联(P<0.05)。3.耐多药性结核基因与环境的交互作用katG基因突变与复治、空洞之间均有正相加模型的交互作用,两因素有相加模型的协同作用,交互作用指数S值依次为3.561,2.797,归因交互效应百分比AP(AB)依次为71.8%,64.2%;katG基因与高年龄群体间有负相加模型的交互作用,两因素有相加模型的拮抗作用,交互作用指数S值为0.335,归因交互效应百分比AP(AB)为189.9%。结论1.结核病耐药形势严峻,在对结核患者的治疗管理过程中应需切实贯彻直接面视下短程化疗策略(Direct observed therapy short course,DOTS),提高结核患者在治疗过程中的依从性,从而提高治疗成功率,降低结核的复治率,减少耐药性结核的产生。结核分枝杆菌总耐药率的耐药顺位是链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇,链霉素的耐药率较高,需减少链霉素在平时作为抗生素的使用,降低链霉素的耐药率。提高经济欠发达地区的医疗卫生设施,普及结核病相关知识,加强居民对结核病的认识。2.男性、经济欠发达地区是初治结核病单耐药产生的危险因素。经济欠发达地区、咯血、既往史、病程延长和肝脏损害是复治结核病单耐药的产生的危险因素。低年龄人群、经济欠发达地区、空洞、涂片等级升高、病程延长和肝脏损害是复治结核病耐多药的产生危险因素。3.耐多药患者中katG基因的突变与复治、低年龄人群和空洞产生之间存在协同交互作用。