癌症因具有较高的发病率和死亡率,一直是威胁人类生命健康的主要原因之一。为了提高癌症的治疗效果并减少对正常组织的毒副作用,人们对利用纳米载体进行药物靶向传递的兴趣显著增加。但是常规的纳米载体通常缺乏肿瘤特异性,而且复杂的肿瘤微环境屏障和肿瘤的异质性限制了其在肿瘤部位的蓄积和渗透,因此导致治疗效果并不理想。近年来,研究者一方面利用活细胞携带或细胞膜伪装载药纳米颗粒来有效地增加药物在肿瘤部位的富集。另一方面,利用可控的肿瘤局部给药方式,将更多药物局限在肿瘤部位,有望避免全身给药带来的系统性毒性并高效地杀死肿瘤细胞。这些策略的关键问题是构建容易被活细胞内吞、被细胞膜包覆、可以无创或微创局部给药并可以调控药物特异性释放的智能型载药纳米载体。在各类纳米载体中,纳米凝胶（NGs）由于具有良好的流动性和软物质特性,更易于被活细胞吞噬或进行细胞膜的包覆;而可注射水凝胶（Injectable hydrogel）则是微创局部药物递送的一种理想载体。另外,凝胶的较高药物负载量、易于整合多种药物成分及多功能组分、并对环境刺激（如对肿瘤微环境的pH、GSH或ROS）具有智能响应性的特性,使其在药物载体应用领域备受青睐。基于此,本论文以NGs或可注射水凝胶为药物载体设计并构建了活细胞介导的药物递送体系、细胞膜伪装的仿生纳米凝胶体系和利用可注射水凝胶在肿瘤部位进行局部给药等三种新型药物递送平台,以解决纳米药物向肿瘤部位的蓄积渗透并提高精准治疗效果的问题。本论文的主要内容如下:（1）巨噬细胞归巢作用介导载药透明质酸纳米凝胶用于肿瘤的光热/化疗联合治疗开发可以与巨噬细胞（MAs）进行整合的新型纳米药物递送体系用于肿瘤的有效治疗仍然充满挑战。本研究构建了一种负载光热试剂聚吡咯（PPy）和抗肿瘤药物阿霉素（DOX）的透明质酸纳米凝胶（HA/DOX@PPy NGs）,然后利用MAs的肿瘤归巢作用携带载药纳米凝胶特异性靶向到肿瘤部位,进行光热/化疗联合治疗。首先,采用双乳化法制备了胱胺二盐酸盐（Cys）交联的HANGs,然后在其内部原位氧化聚合负载聚吡咯（PPy）纳米颗粒,再物理包覆化疗药物DOX。通过不同手段表征制备的HA/DOX@PPy NGs,并将其与MAs孵育形成MAs-NGs。在体外研究了 MAs-NGs的肿瘤归巢特性、细胞分型变化和光热效果,并建立皮下乳腺癌（4T1）肿瘤模型以研究其体内靶向性和增强的抗肿瘤联合治疗。实验结果表明,所制备的杂化纳米凝胶平均粒径约为77 nm,胶体稳定性良好,借助受体介导的内吞作用可以被MAs特异性吞噬,并对细胞载体的正常生物功能没有产生明显影响。而且,MAs-NGs在体外癌细胞和体内肿瘤模型中均显示出了优异的肿瘤细胞/肿瘤模型归巢特性。在激光照射下的光热/化疗联合治疗组（MAs-NGs+L）,充分整合了 PPy在协调化疗药物释放和光热治疗中的特性,并利用MAs的肿瘤归巢作用,实现载药纳米凝胶的靶向传递和DOX在肿瘤区域的可控释放,显著抑制了皮下肿瘤模型的生长,为增强抗肿瘤治疗提供了一种有前景的细胞治疗策略。（2）巨噬细胞膜伪装的响应型聚合物纳米凝胶用于磁共振成像引导的原位脑胶质瘤治疗脑胶质瘤是最具转移性和致命性的恶性肿瘤之一。开发新型的纳米药物制剂以跨越血脑屏障（BBB）有效治疗脑胶质瘤是提高患者生存率的迫切需求。在此,我们设计了巨噬细胞膜伪装的负载二氧化锰（MnO2）和顺铂（cisplatin）的多功能响应型纳米凝胶,用于磁共振成像（MR）引导的原位脑胶质瘤的化疗/化学动力学治疗。通过沉淀聚合法制备得到的氧化还原响应型聚（N-乙烯基己内酰胺）纳米凝胶（PVCL NGs）经乙二胺氨基化以后,原位负载MnO2并物理包覆顺铂,得到的载药纳米凝胶（PM@PNGs）平均尺寸为106.3nm,在其表面包覆巨噬细胞膜（MPM@P NGs）后表现出良好的胶体稳定性。该仿生载药纳米凝胶显示出pH-和氧化还原响应的顺铂/Mn2+释放,NGs内部的二硫键和MnO2均可以与谷胱甘肽（GSH）反应从而消耗肿瘤微环境中存在的高水平GSH,由此产生的Mn2+不仅可以进行T1 MR成像,还可以通过类芬顿反应实现增强的化学动力学治疗（CDT）,而负载的顺铂除了发挥化疗效果,还通过促进活性氧的生成进一步增强了 CDT疗效。尤其值得注意地是,巨噬细胞膜的包覆延长了多功能纳米凝胶的血液循环时间,使其可以跨越BBB实现原位脑胶质瘤的特异性靶向联合治疗。本研究展示了一个细胞膜仿生的多功能纳米凝胶载药平台在BBB穿越和脑胶质瘤治疗中的应用,也有望扩展到其他类型的癌症治疗中。（3）可注射多功能水凝胶在抗肿瘤联合治疗中的应用通过可注射水凝胶局部递送抗肿瘤药物,由于可以从空间和时间上控制药物的释放,降低全身给药带来的相关副作用,也成为一种很有前景的给药策略。在本研究中,我们将海藻酸盐（ALG）溶液与葡萄糖氧化酶（GOx）修饰的Fe3O4纳米颗粒（GPI NPs）和Toll样受体7/8激动剂（Resiquimod,R848）混合,利用可注射的ALG溶液与生理环境中的Ca2+之间的离子交联作用可以转变成为水凝胶,同时将治疗试剂局限在水凝胶网络内部,从而构建得到一种可注射的多功能水凝胶（GPI/R848@ALG）。经肿瘤内局部注射后,该水凝胶可以用于乳腺癌模型的饥饿治疗、增强CDT治疗,并调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的复极化。GOx通过催化葡萄糖转化为葡萄糖酸和过氧化氢（H2O2）,从而消耗肿瘤区域的葡萄糖阻断其能量供应。体外实验结果表明,通过Fe2+/Fe3+介导的Fenton反应可以进一步将生成的H2O2转化为具有高毒性的羟基自由基（·HO）,从而诱导增强的CDT治疗效果。体外TAMs复极化研究显示,GPI/R848@ALG水凝胶通过Fe3O4和R848的协同作用,使M1型巨噬细胞标志物CD86的表达上调至63.0%,M2型标志物CD206的比例则下调至14.4%,说明该多功能水凝胶可以诱导TAMs从肿瘤支持性的M2表型向肿瘤破坏性的M1表型转化,从而进一步促进抗肿瘤效果。此外,体外和体内实验均表明,多功能水凝胶对4T1细胞和肿瘤模型均具有良好的抗肿瘤性能。总之,细胞疗法、细胞膜伪装和局部给药的新型靶向凝胶药物递送体系在生物相容性和靶向能力方面已经显示出了许多优势,对于开发更加安全有效的药物递送体系具有重要意义,而且有望应用于肿瘤个性化治疗。