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研究背景Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)是一种婴儿期起病的难治性癫痫综合征,由法国医师Dravet于1978年首次报道,早期该病又称为婴儿严重肌阵挛癫痫(severe myoclonic epilepsy of infancy,SMEI)。由于并不是所有患儿病程中均出现肌阵挛发作,故2001年国际抗癫痫联盟((International League Of Against Epilepsy,ILAE))推荐将本病命名为Dravet综合征,并归类为一种癫痫性脑病。其临床发作形式多样,具有热敏感特征,易出现惊厥持续状态,大部分患儿对抗癫痫药物治疗反应差,抽搐发作可持续至成年期,并遗留不同程度的智力发育落后,严重影响患儿的身心健康,并给家庭带来沉重负担。随着医疗科学的发展以及学者们对DS的研究逐步深入,越来越多的DS患儿可以被及时诊断,但其临床表现复杂多样性的发生机制仍有待进一步探讨。癫痫的发病机制复杂,病因种类繁多,随着分子生物学技术的发展,遗传因素在癫痫发病机制中的作用已经被大家认识。据文献报道,癫痫的病因分类中,遗传性癫痫约占40%~50%。DS目前被认为是一种遗传性癫痫,可以由多种基因突变所致,但主要是由编码电压门控钠离子通道的α亚基的SCN1A基因突变所致。SCN1A基因突变形式及突变位点多样,目前已经超过1200种突变类型被识别,其中超过900种SCN1A突变被报道与DS表型相关。既往研究表明SCN1A基因突变方式及位点与不同的临床表型相关,可以表现为较轻的热性惊厥表型,亦可以表现为严重的DS表型。但对于DS而言,SCN1A基因突变特点的多样性与其临床表型的复杂多样性是否存在关联性?目前国外有少数学者研究报道两者之间有一定的联系,但总体研究较少,需进一步加深认识。研究目的分析DS患儿的临床特点与SCN1A基因突变情况,探讨其不同突变特点(方式及位点)与临床表型的关联性。研究方法收集2014年1月至2018年5月期间于郑州大学第三附属医院小儿神经内科临床确诊为DS的50例患儿的临床资料,并根据年龄对患儿采用Gesell量表或C-WISC智能量表行智力评估。采集患儿及父母外周血DNA,采用二代高通量基因测序对患儿行癫痫基因包检测,对阳性变异采用sanger测序验证,并对其父母进行家系验证,基因突变阴性患儿采用多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification MLPA)技术进行SCN1A基因大片段变异检测。将基因突变特点按突变方式及突变位点进行分类,比较不同突变特点的DS患儿临床特点有无差异。运用SPSS21.0统计软件进行数据统计分析。计量资料用均数±标准差表示,数据在满足正态性和方差齐性的条件下,采用t检验,计数资料的比较采用Fisher确切概率法,有序定性资料用秩和检验,P<0.05为差异有统计学意义。研究结果共收集50例DS病例,其中38例SCN1A基因突变阳性,突变率76.00%(38/50例),以错义突变50.00%(19/38例)、移码突变28.94%(11/38例)为主。50例患儿平均起病年龄为6.0月龄;68.00%(34/50例)的患儿首次发作以发热(>37.5℃)诱发,60.00%(30/50例)患儿有热水澡惊厥发作史;74.00%(37/50例)的患儿有惊厥持续状态;80.00%(40/50例)的患儿有丛集样发作;92.00%(46/50例)的患儿有≥2种发作类型;大部分患儿智力发育落后,其中30.00%(15/50例)轻度智力落后,38.00%(19/50例)中度智力落后,14.00%(7/50例)重度智力落后;24.00%(12/50例)患儿1岁前即出现脑电图发作间期异常,脑电图异常的平均年龄为30.1个月;药物有效率排名前三的为托吡酯70.00%(28/40例)、丙戊酸钠48.00%(24/50例)、氯硝西泮或氯巴占45.71%(16/35例);截断突变组患儿肌阵挛及不典型失神发作出现的时间均早于错义突变组,分别为(14.8个月比21.2个月;16.8个月比26.0个月),差异均有统计学意义(均P<0.05);截断突变组患儿丛集样发作比例高于错义突变组[94.74%(18/19例)比63.15%(12/19例)],差异有统计学意义(P<0.05);起病年龄、发作类型、惊厥持续状态比例、智力落后程度、1岁前脑电图异常比例及发作频率与SCN1A基因突变方式及突变位点差异无明显统计学意义(均P>0.05)。结论DS患儿SCN1A基因突变率高,SCN1A基因突变特点与DS临床表型有一定相关性。