流行性感冒是由流感病毒引发的急性呼吸道传染病，春、秋季高发，具有传染性强、流行面广、潜伏期短并能够引起多种并发症等特点，每年都会造成20-50万人死亡，对儿童、老人等高危人群有较大威胁。近年来，流感病毒不断变异，人畜共患病的威胁不断增加，使得目前的抗流感形势日益严峻，给社会造成了极大恐慌。M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂等的广泛应用给流感的治疗带来了希望，但耐药病毒株的出现严重降低了现有药物的疗效。因此，开发新型、安全、高效和抗耐药性的流感病毒抑制剂已成为非常紧迫的任务。
　　流感病毒的生命周期包括吸附、内吞、融合、复制、翻译、装配、出芽和释放。神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)和血凝素(Hemagglutinin，HA)作为流感病毒表面两种关键的功能糖蛋白，在病毒整个生命周期中发挥了重要作用。随着结构生物学的蓬勃发展，多种NA和HA的晶体结构相继被解析，以这两个蛋白为靶点的多种抑制剂也陆续被报道，为本论文继续该靶点的药物研究奠定了基础。
　　流感病毒HA抑制剂的设计、合成与活性评价。本章节参考阿比多尔与血凝素的晶体结构信息，针对阿比多尔存在的药理活性低，水溶性差的科学问题，运用分子杂合策略和生物电子等排等药物设计策略，对阿比多尔母环的C-4位、C-5和C-6位进行改造，同时向其C-2位侧链引入多样化酸性基团，以期与血凝素的Arg54产生相互作用，提高HA抑制活性，增加水溶性。基于此，我们设计合成了31个目标化合物，并对所有化合物进行了抗流感病毒活性(H1N1和H3N2)测试，部分化合物进行了HA的相互作用研究。结果表明，大部分化合物活性较弱，其中A-1活性最强，抑制H3N2流感病毒的EC50为9.86μM，KD(解离常数)为1.7μM，与阿比多尔相当。此外，A-1在不同pH条件下的水溶性达到了14.20-16.43μg/mL，显著优于阿比多尔，有进一步研究的价值。分子对接研究显示，目标化合物A-1与目标Arg54形成了氢键作用，并与周围的氨基酸产生了附加作用力，但缺失了母环原来与Lys307和Gln311的氢键作用力，这可能是化合物活性不如阿比多尔的主要原因。总之，该系列化合物为后续血凝素抑制剂的设计提供了参考。
　　流感病毒NA抑制剂的设计、合成与活性评价。本论文基于流感病毒NA催化中心和与之毗邻的150-腔，根据二者的结构特征与配体适配性要求，运用分子杂合的修饰策略，以扎那米韦为先导化合物进行结构优化，设计合成了9个双位点结合型NAIs，以期解决扎那米韦生物利用度低的缺点并发现高特异性、高活性和抗耐药性的先导化合物。抑酶活性测试发现，大多数化合物表现出一定的NA抑制活性，其中活性最好的化合物为B-9，对H5N1和H5N6的抑酶活性IC50分别为0.25μM和1.69μM，但仍与阳性药物差距较大。尽管如此，本部分的研究仍是有意义的探索，为发现活性更强、抗耐药性更好的扎那米韦衍生物积累了经验。
　　综上，本论文第二章主要针对阿比多尔存在的药理活性低、水溶性差的科学问题，运用骨架拼接策略和生物电子等排策略，设计合成了一系列共31个目标化合物，并对其进行了各项生物活性测试以及水溶性测试，最终得到了和先导化合物活性相当的化合物A-1，为新一代HA抑制剂的研发提供了重要信息。本论文第三章以发现高特异性、高活性和抗耐药性的抑制剂为目标，以扎那米韦为先导，采用基于配体结构的修饰策略和优势片段拼接的设计策略，设计合成了9个目标化合物。抑酶活性测试结果和构效关系分析为该类化合物的后续结构优化提供了参考。