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多氯代二苯并-对-二噁英/多氯代二苯并呋喃(Polychlorinated dibenzo-p-dioxins/polychlorinated dibenzofurans, PCDD/Fs)又称二噁英，是一类广泛分布的持久性有机污染物。PCDD/Fs是工业生产中高温或燃烧过程的副产物，钢铁冶炼行业是我国PCDD/Fs的主要来源之一。工业过程产生的PCDD/Fs会污染生产环境空气，被工人吸入；还会排入大气，进行长时间、远距离迁移，并进入食物链，通过消化道进入普通居民体内。诸多毒理学研究证实，肺部是PCDD/Fs的靶器官之一。人群队列研究也发现PCDD/Fs暴露与慢性阻塞性肺部疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)及呼吸道肿瘤发生风险增高有关。然而，既往流行病学研究主要集中于高浓度职业暴露或急性事故暴露人群，低—中水平PCDD/Fs暴露人群中的研究相对缺乏，尤其是PCDD/Fs与早期呼吸系统损害相关的流行病学研究。肺功能指标，尤其是用力肺活量(forced vital capacity, FVC)和第一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1s, FEV1)可反映呼吸系统早期损害。因此，探究PCDD/Fs暴露与肺功能水平的关联十分必要。PCDD/Fs致呼吸系统损害的机制尚未明确。既往毒理学实验结果提示：PCDD/Fs可引起氧化损伤与炎性反应。同时，氧化损伤和炎性反应已被证实参与了COPD、肺癌等诸多肺部疾病的病理过程。但氧化损伤及炎性反应是否参与、如何参与PCDD/Fs暴露所致呼吸系统损害，仍需进一步探索。
基于上述研究背景，本研究选取湖北某铸造厂工人为PCDD/Fs职业暴露组，以距该厂五公里外的社区普通居民为对照组。收集研究对象血、尿样本与人口学资料，并行肺功能检查。同时在工厂和社区分别采集空气、食物样品，并检测空气、食物、血清样品中PCDD/Fs浓度，以及研究对象尿中8-oxodG、8-isoPGF2α作为机体氧化损伤水平标志物，测定血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-17作为炎性指标。首先，本研究通过研究对象所处环境空气、食物中PCDD/Fs含量，估算、比较了铸造工人和普通居民经呼吸和饮食途径的PCDD/Fs外暴露量，分析其主要PCDD/Fs暴露来源，同时以血清PCDD/Fs水平作为机体内暴露指标，探究研究对象PCDD/Fs内、外暴露量的关系；其次，对研究对象PCDD/Fs内、外暴露与肺功能之间的关联进行分析，探讨是否存在剂量—反应关系；最后，在此基础上采用中介效应模型，分析氧化损伤标志物及炎性指标在PCDD/Fs暴露与肺功能水平关联中的中介作用。本研究包括以下三个部分。
第一部分铸造工人和普通居民PCDD/Fs暴露评估
目的：探究铸造工人生产环境、社区普通居民日常环境空气和不同类型食物中PCDD/Fs污染水平，分析研究对象PCDD/Fs内、外暴露量及主要暴露途径。
方法：选取湖北某钢铁铸造厂工人为PCDD/Fs职业暴露组，以距该厂五公里外(无工厂)的社区普通居民为对照组。研究对象签署知情同意书后，由经培训的调查员采用统一设计的调查问卷对其进行个人信息、生活方式、饮食模式等信息收集，并进行体格检查，收集空腹静脉血样。同时，在铸造厂车间内主要作业点、车间外行政楼和职工宿舍区，以及社区居民区设置采样点采集环境空气样品；并在工人和社区居民经常购买食物的菜市场和超市各采集7种常见食物样品。经前处理后，用同位素稀释-高分辨气相色谱/质谱联用法测定空气、食物和研究对象血清中17种PCDD/Fs同类物的浓度。由于经费限制(每个样本测试费近万元)，从总人群中选取部分研究对象进行血清中PCDD/Fs检测：按照铸造工人主要工种进行分层随机抽样，从全部工人中抽取71名，再选取性别、年龄与工人相匹配的普通居民47名进行血清PCDD/Fs测定(共计118名)。测得的17种PCDD/Fs同类物质量浓度与相应毒性当量因子乘积即毒性当量(toxic equivalent, TEQ)浓度，各同类物毒性当量浓度之和为总毒性当量浓度。根据车间内、外和居民社区空气中PCDD/Fs毒性当量浓度，结合问卷信息，通过公式估算铸造工人工作和非工作时间的PCDD/Fs呼吸暴露量，以及居民的PCDD/Fs呼吸暴露量；根据各类食物样的PCDD/Fs浓度，结合问卷信息，估算研究对象PCDD/Fs饮食暴露量；呼吸和饮食暴露量之和即总外暴露量。以血清PCDD/Fs毒性当量浓度作为内暴露指标，采用相关和回归分析评估内、外暴露关联。
结果：本部分共纳入研究对象444名，其中铸造工人213名，平均年龄42.97岁，男性占比73.24%；普通居民231名，平均年龄41.76岁，男性占比69.26%。工人和居民的性别、年龄、体重、吸烟情况、文化程度和家庭年收入的分布情况均无统计学差异。与普通居民相比，铸造工人身高稍高、被动吸烟率较高、规律锻炼者较少，差异有统计学意义(P＜0.05)。
各区域采样点空气样品中PCDD/Fs平均浓度由高至低依次是：铸造厂车间内0.27pgTEQ/m3、铸造厂车间外0.08pgTEQ/m3、居民区0.07pgTEQ/m3。车间内三个主要作业点空气中PCDD/Fs平均浓度由高至低依次是：铬化区0.43pgTEQ/m3、落砂区0.26pgTEQ/m3、浇注区0.11pgTEQ/m3。铸造厂空气样中PCDD/Fs组成主要以PCDFs为主，尤其是高氯代同类物，而居民区空气样主要以PCDDs为主。铸造厂附近菜市场、超市与居民区内超市三个采样场所的食物样中PCDD/Fs水平相似，平均0.012pgTEQ/g湿重。肉类样品平均PCDD/Fs浓度为0.016pgTEQ/g湿重，明显高于蔬菜样品(0.003pgTEQ/g湿重)(P＜0.01)。
铸造工人总PCDD/Fs外暴露中位数为134.15fgTEQ/(千克体重×天)，其中呼吸暴露量占比60.93%。居民外暴露中位数为75.73fgTEQ/(千克体重×天)，其中饮食暴露量占比75.85%。铸造工人总PCDD/Fs外暴露量为普通居民的1.77倍，呼吸暴露量为普通居民的4.36倍。从内暴露水平来看，铸造工人血清PCDD/Fs浓度中位数为8.38pgTEQ/g脂肪，是居民(4.18pgTEQ/g脂肪)的两倍。
线性相关分析结果显示，研究对象PCDD/Fs的外暴露总量、呼吸暴露量、饮食暴露量均与内暴露水平呈正相关(所有P＜0.05)。多元线性回归结果显示，校正性别、年龄、身体质量指数、吸烟情况、饮酒情况和规律锻炼情况后，总外暴露量的自然对数每升高1fgTEQ/(千克体重×天)，血清PCDD/Fs的自然对数升高0.25pgTEQ/g脂肪。
结论：铸造车间内空气中PCDD/Fs含量明显高于车间外及居民区，吸入空气中PCDD/Fs是该铸造厂工人PCDD/Fs的主要暴露途径，摄入食物中PCDD/Fs是普通居民的主要暴露途径。工人的PCDD/Fs内、外暴露量均明显高于普通居民。研究对象外暴露量与内暴露呈正相关。
第二部分铸造工人和普通居民PCDD/Fs暴露与肺功能水平关联性
目的：阐明研究对象PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能的关联性。
方法：在第一部分444名研究对象的基础上，剔除身高或肺功能未测者21名，本部分研究共纳入423名研究对象，其中铸造工人201名，周边居民222名。参照美国胸科协会的肺功能检测指南对研究对象进行肺功能指标FVC和FEV1的测定。根据FVC和FEV1实测值，应用英国呼吸协会拟合的Z评分计算模型和SAS宏程序算得相应Z评分。以第一部分测定和估算的PCDD/Fs内、外暴露量自然对数值为自变量，FVC和FEV1实测值和Z评分为因变量，应用广义线性回归模型，校正性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、饮酒情况、被动吸烟情况、规律锻炼情况、受教育程度和家庭年收入等混杂因素，分别在铸造工人、普通居民和总人群中分析PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能指标的关联性。同时通过分层分析观察各分层变量对上述关联性的影响。
结果：研究对象平均年龄42.56岁，其中男性298名，占比70.45%。铸造工人和普通居民的性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况和文化程度的分布情况均无统计学差异。铸造工人FVC、FEV1实测值及Z评分均显著低于普通居民(所有P＜0.05)。在铸造工人中，校正性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、饮酒情况、被动吸烟情况、规律锻炼情况、受教育程度和家庭年收入等混杂因素后，工龄较长(＞22年)工人FVC、FEV1实测值及Z评分的最小二乘均值低于工龄较短(≤22年)工人，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
在铸造工人中进行广义线性回归。分析结果显示，工人FVC和Z-FVC随PCDD/Fs暴露分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.05)，未发现FEV1与Z-FEV1的显著降低趋势(P趋势＞0.05)。在普通居民中，FVC和FEV1随PCDD/Fs暴露分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.05)，未发现Z-FVC与Z-FEV1的显著降低趋势(P趋势＞0.05)。在总人群中，FVC和FEV1实测值和Z评分均随PCDD/Fs暴露量升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。总PCDD/Fs外暴露量每升高一个对数单位(fgTEQ/(千克体重×天)，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.48L、0.26L、0.95和0.61(所有P＜0.01)；PCDD/Fs呼吸暴露量每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.30L、0.14L、0.62和0.34(所有P＜0.01)；PCDD/Fs饮食暴露量每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.39L、0.34L、0.63和0.76(所有P＜0.01)。按吸烟状态分层，吸烟者和不吸烟者中肺功能水平均随PCDD/Fs外暴露量升高而降低(P趋势＜0.01)。分析各PCDD/Fs同类物暴露量与肺功能指标关联性，结果显示：FVC水平随除1,2,3,7,8,9-HxCDD外的所有同类物外暴露分位升高显著降低(P趋势＜0.05)。FEV1水平随除1,2,3,4,7,8-HxCDD、1,2,3,4,7,8-HxCDF外的所有同类物外暴露分位的升高而降低(P趋势＜0.05)。
以居民为参照组，将铸造工人按照血清PCDD/Fs浓度分成高、中、低三组，工人FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1水平随血清PCDD/Fs分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.01)。将铸造工人与居民合并，研究对象肺功能指标随血清PCDD/Fs含量升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位(TEQ/g脂肪)，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别下降0.36L、0.22L、0.74和0.56(所有P＜0.01)。血清总PCDFs每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别下降0.18L、0.12L、0.39和0.31(所有P＜0.05)。血清总PCDDs含量每升高一个对数单位，FEV1下降0.14L(P＜0.05)。分析血清各PCDD/Fs同类物含量与肺功能指标关联性，结果显示：FVC水平随1,2,3,7,8-PeCDD、1,2,3,7,8-PeCDF和2,3,4,7,8-PeCDF分位的上升呈显著下降趋势(P趋势＜0.05)，FEV1水平随1,2,3,7,8-PeCDD分位的上升呈显著下降趋势(P趋势＜0.05)。
结论：铸造工人肺功能水平低于同年龄段普通居民。研究对象PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能水平下降有关，并呈负向暴露剂量—反应关系。
第三部分氧化损伤及炎性反应在PCDD/Fs暴露与肺功能关联性中的中介效应
目的：分析研究对象PCDD/Fs内、外暴露与体内氧化损伤标志物和炎性指标水平的关联，并进一步探究后者在PCDD/Fs与肺功能下降关联中的中介作用。
方法：研究对象同第二部分。收集研究对象空腹静脉血、尿液样本，用高效液相色谱-电化学联用仪测定尿液中8-oxodG浓度，作为机体DNA氧化损伤标志物；用ELISA法测定尿中8-isoPGF2α浓度，作为脂质过氧化标志物。选取CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17五种与呼吸系统损害密切相关的炎性指标，用ELISA法测定其在研究对象血清中的浓度。应用广义线性回归模型，校正相关混杂因素(与第二部分相同)，分别分析上述氧化损伤和炎性指标与研究对象PCDD/Fs内、外暴露量以及研究对象肺功能的关联性。在发现关联性的基础上，应用中介效应模型评估上述氧化损伤和炎性指标在PCDD/Fs与肺功能关联的中介作用。
结果：铸造工人尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α水平均显著高于普通居民(P＜0.01)。广义线性回归分析结果显示，研究对象尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α的自然对数值随PCDD/Fs暴露量升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。PCDD/Fs总外暴露量每升高一个对数单位，尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α的对数值分别升高0.65nmol/mmol肌酐和0.38ng/mmol肌酐(P＜0.01)。根据吸烟状态分层后，研究对象PCDD/Fs外暴露量与8-oxodG、8-iso-PGF2α的负向关联性仍存在(P趋势＜0.01)。同时，研究对象肺功能指标随尿中8-oxodG浓度升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。尿中8-oxodG每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.14L、0.07L、0.31和0.18(所有P＜0.05)；尿中8-iso-PGF2α每升高一个对数单位，Z-FEV1降低0.17(P＜0.01)；未观察到尿中8-iso-PGF2α与FVC、FEV1和Z-FVC的显著关联性(P＞0.05)。中介效应模型分析结果显示，尿中8-oxodG在PCDD/Fs暴露与FVC和Z-FVC下降的关联中起到中介作用，中介比例分别为11.73%和13.17%，未见其在PCDD/Fs暴露与FEV1下降的中介作用。未见8-iso-PGF2α在PCDD/Fs暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。
尿中8-oxodG浓度的自然对数值随血清PCDD/Fs浓度升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位，尿中8-oxodG对数值升高0.32nmol/mmol肌酐(P＜0.05)，未见8-iso-PGF2α与血清PCDD/Fs含量的关联性(P＞0.05)。研究对象尿中8-oxodG每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.36L、0.23L、0.75和0.58(所有P＜0.01)；8-iso-PGF2α每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.28L、0.17L、0.58和0.44(所有P＜0.05)。中介效应模型分析结果显示，尿中8-oxodG在血清PCDD/Fs含量与FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1下降的关联中均起到中介作用，中介比例分别为29.05%、28.81%、29.42%和28.35%。未见8-iso-PGF2α在PCDD/Fs暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。
由于TNF-α和IL-17在一半以上样本中低于检出限，故未纳入炎性指标分析。血清CRP、IL-6水平在铸造工人和普通居民中的水平无统计学差异(P＞0.05)，铸造工人血清IL-1β水平显著高于普通居民(P＜0.01)。广义线性回归分析结果显示，研究对象血清IL-1β浓度随PCDD/Fs暴露量升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。PCDD/Fs总外暴露量每升高一个对数单位，血清IL-1β升高7.65pg/ml(P＜0.01)。未发现PCDD/Fs外暴露与血清CRP、IL-6的关联性。未观察到IL-1β在PCDD/Fs外暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。在测定过内暴露的人群中，血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位，IL-1β浓度升高4.82pg/ml(P＜0.05)。未见血清PCDD/Fs含量与CRP、IL-6的关联性。血清IL-1β每升高一个单位，FVC和Z-FVC分别降低0.01L和0.03(所有P＜0.05)。中介效应模型分析结果显示，IL-1β在血清PCDD/Fs含量与FVC下降的关联中起到中介作用，中介比例为14.21%，未见其在血清PCDD/Fs含量与FEV1下降的关联中的中介作用。
结论：随PCDD/Fs内、外暴露量升高，尿中8-oxodG、8-isoPGF2α和血清IL-1β水平升高；其中8-oxodG在PCDD/Fs内、外暴露与肺功能的关联性中起部分中介作用；IL-1β在PCDD/Fs内暴露与肺功能关联性中起部分中介作用。提示DNA氧化损伤和IL-1β相关炎性反应可能在PCDD/Fs所致肺部损害中起一定作用。
本研究通过对铸造工人和普通居民外周血以及生产和居住环境空气、食物样品中PCDD/Fs测定，进行了较为准确的个体PCDD/Fs内、外暴露评估，发现铸造作业所致PCDD/Fs呼吸暴露是铸造工人主要PCDD/Fs暴露途径，摄入食物中PCDD/Fs则是普通居民主要PCDD/Fs暴露途径。铸造工人PCDD/Fs内、外暴露量明显高于普通居民。同时，本研究发现PCDD/Fs内、外暴露与研究对象肺功能下降存在关联性和剂量—反应关系，具有一定创新性。最后，本研究发现尿中8-oxodG和血清IL-1β水平分别作为机体氧化损伤和炎性反应的标志物，部分中介了PCDD/Fs与肺功能下降的关联，为阐明PCDD/Fs致肺部损害的可能机制研究提供了线索。
基于上述研究背景，本研究选取湖北某铸造厂工人为PCDD/Fs职业暴露组，以距该厂五公里外的社区普通居民为对照组。收集研究对象血、尿样本与人口学资料，并行肺功能检查。同时在工厂和社区分别采集空气、食物样品，并检测空气、食物、血清样品中PCDD/Fs浓度，以及研究对象尿中8-oxodG、8-isoPGF2α作为机体氧化损伤水平标志物，测定血清CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-17作为炎性指标。首先，本研究通过研究对象所处环境空气、食物中PCDD/Fs含量，估算、比较了铸造工人和普通居民经呼吸和饮食途径的PCDD/Fs外暴露量，分析其主要PCDD/Fs暴露来源，同时以血清PCDD/Fs水平作为机体内暴露指标，探究研究对象PCDD/Fs内、外暴露量的关系；其次，对研究对象PCDD/Fs内、外暴露与肺功能之间的关联进行分析，探讨是否存在剂量—反应关系；最后，在此基础上采用中介效应模型，分析氧化损伤标志物及炎性指标在PCDD/Fs暴露与肺功能水平关联中的中介作用。本研究包括以下三个部分。
第一部分铸造工人和普通居民PCDD/Fs暴露评估
目的：探究铸造工人生产环境、社区普通居民日常环境空气和不同类型食物中PCDD/Fs污染水平，分析研究对象PCDD/Fs内、外暴露量及主要暴露途径。
方法：选取湖北某钢铁铸造厂工人为PCDD/Fs职业暴露组，以距该厂五公里外(无工厂)的社区普通居民为对照组。研究对象签署知情同意书后，由经培训的调查员采用统一设计的调查问卷对其进行个人信息、生活方式、饮食模式等信息收集，并进行体格检查，收集空腹静脉血样。同时，在铸造厂车间内主要作业点、车间外行政楼和职工宿舍区，以及社区居民区设置采样点采集环境空气样品；并在工人和社区居民经常购买食物的菜市场和超市各采集7种常见食物样品。经前处理后，用同位素稀释-高分辨气相色谱/质谱联用法测定空气、食物和研究对象血清中17种PCDD/Fs同类物的浓度。由于经费限制(每个样本测试费近万元)，从总人群中选取部分研究对象进行血清中PCDD/Fs检测：按照铸造工人主要工种进行分层随机抽样，从全部工人中抽取71名，再选取性别、年龄与工人相匹配的普通居民47名进行血清PCDD/Fs测定(共计118名)。测得的17种PCDD/Fs同类物质量浓度与相应毒性当量因子乘积即毒性当量(toxic equivalent, TEQ)浓度，各同类物毒性当量浓度之和为总毒性当量浓度。根据车间内、外和居民社区空气中PCDD/Fs毒性当量浓度，结合问卷信息，通过公式估算铸造工人工作和非工作时间的PCDD/Fs呼吸暴露量，以及居民的PCDD/Fs呼吸暴露量；根据各类食物样的PCDD/Fs浓度，结合问卷信息，估算研究对象PCDD/Fs饮食暴露量；呼吸和饮食暴露量之和即总外暴露量。以血清PCDD/Fs毒性当量浓度作为内暴露指标，采用相关和回归分析评估内、外暴露关联。
结果：本部分共纳入研究对象444名，其中铸造工人213名，平均年龄42.97岁，男性占比73.24%；普通居民231名，平均年龄41.76岁，男性占比69.26%。工人和居民的性别、年龄、体重、吸烟情况、文化程度和家庭年收入的分布情况均无统计学差异。与普通居民相比，铸造工人身高稍高、被动吸烟率较高、规律锻炼者较少，差异有统计学意义(P＜0.05)。
各区域采样点空气样品中PCDD/Fs平均浓度由高至低依次是：铸造厂车间内0.27pgTEQ/m3、铸造厂车间外0.08pgTEQ/m3、居民区0.07pgTEQ/m3。车间内三个主要作业点空气中PCDD/Fs平均浓度由高至低依次是：铬化区0.43pgTEQ/m3、落砂区0.26pgTEQ/m3、浇注区0.11pgTEQ/m3。铸造厂空气样中PCDD/Fs组成主要以PCDFs为主，尤其是高氯代同类物，而居民区空气样主要以PCDDs为主。铸造厂附近菜市场、超市与居民区内超市三个采样场所的食物样中PCDD/Fs水平相似，平均0.012pgTEQ/g湿重。肉类样品平均PCDD/Fs浓度为0.016pgTEQ/g湿重，明显高于蔬菜样品(0.003pgTEQ/g湿重)(P＜0.01)。
铸造工人总PCDD/Fs外暴露中位数为134.15fgTEQ/(千克体重×天)，其中呼吸暴露量占比60.93%。居民外暴露中位数为75.73fgTEQ/(千克体重×天)，其中饮食暴露量占比75.85%。铸造工人总PCDD/Fs外暴露量为普通居民的1.77倍，呼吸暴露量为普通居民的4.36倍。从内暴露水平来看，铸造工人血清PCDD/Fs浓度中位数为8.38pgTEQ/g脂肪，是居民(4.18pgTEQ/g脂肪)的两倍。
线性相关分析结果显示，研究对象PCDD/Fs的外暴露总量、呼吸暴露量、饮食暴露量均与内暴露水平呈正相关(所有P＜0.05)。多元线性回归结果显示，校正性别、年龄、身体质量指数、吸烟情况、饮酒情况和规律锻炼情况后，总外暴露量的自然对数每升高1fgTEQ/(千克体重×天)，血清PCDD/Fs的自然对数升高0.25pgTEQ/g脂肪。
结论：铸造车间内空气中PCDD/Fs含量明显高于车间外及居民区，吸入空气中PCDD/Fs是该铸造厂工人PCDD/Fs的主要暴露途径，摄入食物中PCDD/Fs是普通居民的主要暴露途径。工人的PCDD/Fs内、外暴露量均明显高于普通居民。研究对象外暴露量与内暴露呈正相关。
第二部分铸造工人和普通居民PCDD/Fs暴露与肺功能水平关联性
目的：阐明研究对象PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能的关联性。
方法：在第一部分444名研究对象的基础上，剔除身高或肺功能未测者21名，本部分研究共纳入423名研究对象，其中铸造工人201名，周边居民222名。参照美国胸科协会的肺功能检测指南对研究对象进行肺功能指标FVC和FEV1的测定。根据FVC和FEV1实测值，应用英国呼吸协会拟合的Z评分计算模型和SAS宏程序算得相应Z评分。以第一部分测定和估算的PCDD/Fs内、外暴露量自然对数值为自变量，FVC和FEV1实测值和Z评分为因变量，应用广义线性回归模型，校正性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、饮酒情况、被动吸烟情况、规律锻炼情况、受教育程度和家庭年收入等混杂因素，分别在铸造工人、普通居民和总人群中分析PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能指标的关联性。同时通过分层分析观察各分层变量对上述关联性的影响。
结果：研究对象平均年龄42.56岁，其中男性298名，占比70.45%。铸造工人和普通居民的性别、年龄、吸烟情况、饮酒情况和文化程度的分布情况均无统计学差异。铸造工人FVC、FEV1实测值及Z评分均显著低于普通居民(所有P＜0.05)。在铸造工人中，校正性别、年龄、身高、体重、吸烟情况、饮酒情况、被动吸烟情况、规律锻炼情况、受教育程度和家庭年收入等混杂因素后，工龄较长(＞22年)工人FVC、FEV1实测值及Z评分的最小二乘均值低于工龄较短(≤22年)工人，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
在铸造工人中进行广义线性回归。分析结果显示，工人FVC和Z-FVC随PCDD/Fs暴露分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.05)，未发现FEV1与Z-FEV1的显著降低趋势(P趋势＞0.05)。在普通居民中，FVC和FEV1随PCDD/Fs暴露分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.05)，未发现Z-FVC与Z-FEV1的显著降低趋势(P趋势＞0.05)。在总人群中，FVC和FEV1实测值和Z评分均随PCDD/Fs暴露量升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。总PCDD/Fs外暴露量每升高一个对数单位(fgTEQ/(千克体重×天)，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.48L、0.26L、0.95和0.61(所有P＜0.01)；PCDD/Fs呼吸暴露量每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.30L、0.14L、0.62和0.34(所有P＜0.01)；PCDD/Fs饮食暴露量每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.39L、0.34L、0.63和0.76(所有P＜0.01)。按吸烟状态分层，吸烟者和不吸烟者中肺功能水平均随PCDD/Fs外暴露量升高而降低(P趋势＜0.01)。分析各PCDD/Fs同类物暴露量与肺功能指标关联性，结果显示：FVC水平随除1,2,3,7,8,9-HxCDD外的所有同类物外暴露分位升高显著降低(P趋势＜0.05)。FEV1水平随除1,2,3,4,7,8-HxCDD、1,2,3,4,7,8-HxCDF外的所有同类物外暴露分位的升高而降低(P趋势＜0.05)。
以居民为参照组，将铸造工人按照血清PCDD/Fs浓度分成高、中、低三组，工人FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1水平随血清PCDD/Fs分位升高呈降低趋势(P趋势＜0.01)。将铸造工人与居民合并，研究对象肺功能指标随血清PCDD/Fs含量升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位(TEQ/g脂肪)，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别下降0.36L、0.22L、0.74和0.56(所有P＜0.01)。血清总PCDFs每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别下降0.18L、0.12L、0.39和0.31(所有P＜0.05)。血清总PCDDs含量每升高一个对数单位，FEV1下降0.14L(P＜0.05)。分析血清各PCDD/Fs同类物含量与肺功能指标关联性，结果显示：FVC水平随1,2,3,7,8-PeCDD、1,2,3,7,8-PeCDF和2,3,4,7,8-PeCDF分位的上升呈显著下降趋势(P趋势＜0.05)，FEV1水平随1,2,3,7,8-PeCDD分位的上升呈显著下降趋势(P趋势＜0.05)。
结论：铸造工人肺功能水平低于同年龄段普通居民。研究对象PCDD/Fs内、外暴露量与肺功能水平下降有关，并呈负向暴露剂量—反应关系。
第三部分氧化损伤及炎性反应在PCDD/Fs暴露与肺功能关联性中的中介效应
目的：分析研究对象PCDD/Fs内、外暴露与体内氧化损伤标志物和炎性指标水平的关联，并进一步探究后者在PCDD/Fs与肺功能下降关联中的中介作用。
方法：研究对象同第二部分。收集研究对象空腹静脉血、尿液样本，用高效液相色谱-电化学联用仪测定尿液中8-oxodG浓度，作为机体DNA氧化损伤标志物；用ELISA法测定尿中8-isoPGF2α浓度，作为脂质过氧化标志物。选取CRP、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-17五种与呼吸系统损害密切相关的炎性指标，用ELISA法测定其在研究对象血清中的浓度。应用广义线性回归模型，校正相关混杂因素(与第二部分相同)，分别分析上述氧化损伤和炎性指标与研究对象PCDD/Fs内、外暴露量以及研究对象肺功能的关联性。在发现关联性的基础上，应用中介效应模型评估上述氧化损伤和炎性指标在PCDD/Fs与肺功能关联的中介作用。
结果：铸造工人尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α水平均显著高于普通居民(P＜0.01)。广义线性回归分析结果显示，研究对象尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α的自然对数值随PCDD/Fs暴露量升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。PCDD/Fs总外暴露量每升高一个对数单位，尿中8-oxodG和8-iso-PGF2α的对数值分别升高0.65nmol/mmol肌酐和0.38ng/mmol肌酐(P＜0.01)。根据吸烟状态分层后，研究对象PCDD/Fs外暴露量与8-oxodG、8-iso-PGF2α的负向关联性仍存在(P趋势＜0.01)。同时，研究对象肺功能指标随尿中8-oxodG浓度升高呈现下降趋势(P趋势＜0.01)。尿中8-oxodG每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.14L、0.07L、0.31和0.18(所有P＜0.05)；尿中8-iso-PGF2α每升高一个对数单位，Z-FEV1降低0.17(P＜0.01)；未观察到尿中8-iso-PGF2α与FVC、FEV1和Z-FVC的显著关联性(P＞0.05)。中介效应模型分析结果显示，尿中8-oxodG在PCDD/Fs暴露与FVC和Z-FVC下降的关联中起到中介作用，中介比例分别为11.73%和13.17%，未见其在PCDD/Fs暴露与FEV1下降的中介作用。未见8-iso-PGF2α在PCDD/Fs暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。
尿中8-oxodG浓度的自然对数值随血清PCDD/Fs浓度升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位，尿中8-oxodG对数值升高0.32nmol/mmol肌酐(P＜0.05)，未见8-iso-PGF2α与血清PCDD/Fs含量的关联性(P＞0.05)。研究对象尿中8-oxodG每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.36L、0.23L、0.75和0.58(所有P＜0.01)；8-iso-PGF2α每升高一个对数单位，FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1分别降低0.28L、0.17L、0.58和0.44(所有P＜0.05)。中介效应模型分析结果显示，尿中8-oxodG在血清PCDD/Fs含量与FVC、FEV1、Z-FVC和Z-FEV1下降的关联中均起到中介作用，中介比例分别为29.05%、28.81%、29.42%和28.35%。未见8-iso-PGF2α在PCDD/Fs暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。
由于TNF-α和IL-17在一半以上样本中低于检出限，故未纳入炎性指标分析。血清CRP、IL-6水平在铸造工人和普通居民中的水平无统计学差异(P＞0.05)，铸造工人血清IL-1β水平显著高于普通居民(P＜0.01)。广义线性回归分析结果显示，研究对象血清IL-1β浓度随PCDD/Fs暴露量升高呈现上升趋势(P趋势＜0.01)。PCDD/Fs总外暴露量每升高一个对数单位，血清IL-1β升高7.65pg/ml(P＜0.01)。未发现PCDD/Fs外暴露与血清CRP、IL-6的关联性。未观察到IL-1β在PCDD/Fs外暴露与肺功能各指标关联性中的中介作用。在测定过内暴露的人群中，血清PCDD/Fs含量每升高一个对数单位，IL-1β浓度升高4.82pg/ml(P＜0.05)。未见血清PCDD/Fs含量与CRP、IL-6的关联性。血清IL-1β每升高一个单位，FVC和Z-FVC分别降低0.01L和0.03(所有P＜0.05)。中介效应模型分析结果显示，IL-1β在血清PCDD/Fs含量与FVC下降的关联中起到中介作用，中介比例为14.21%，未见其在血清PCDD/Fs含量与FEV1下降的关联中的中介作用。
结论：随PCDD/Fs内、外暴露量升高，尿中8-oxodG、8-isoPGF2α和血清IL-1β水平升高；其中8-oxodG在PCDD/Fs内、外暴露与肺功能的关联性中起部分中介作用；IL-1β在PCDD/Fs内暴露与肺功能关联性中起部分中介作用。提示DNA氧化损伤和IL-1β相关炎性反应可能在PCDD/Fs所致肺部损害中起一定作用。
本研究通过对铸造工人和普通居民外周血以及生产和居住环境空气、食物样品中PCDD/Fs测定，进行了较为准确的个体PCDD/Fs内、外暴露评估，发现铸造作业所致PCDD/Fs呼吸暴露是铸造工人主要PCDD/Fs暴露途径，摄入食物中PCDD/Fs则是普通居民主要PCDD/Fs暴露途径。铸造工人PCDD/Fs内、外暴露量明显高于普通居民。同时，本研究发现PCDD/Fs内、外暴露与研究对象肺功能下降存在关联性和剂量—反应关系，具有一定创新性。最后，本研究发现尿中8-oxodG和血清IL-1β水平分别作为机体氧化损伤和炎性反应的标志物，部分中介了PCDD/Fs与肺功能下降的关联，为阐明PCDD/Fs致肺部损害的可能机制研究提供了线索。