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本论文研究内容主要包括N-杂环卡宾/亚磷酸酯协同辅助钯/碳催化氯代芳烃与芳基硼酸及二芳基亚硼酸的Suzuki偶联,膦配体支持的镍催化二芳基亚硼酸与酚衍生物的Suzuki偶联,N-杂环卡宾与膦配体协同支持镍催化的二芳基亚硼酸与氯代芳烃及酚衍生物的Suzuki偶联以及它们在联芳精细化学品合成中的应用三部分。 论文的第一部分,首次将大位阻N-杂环卡宾/亚磷酸酯用于辅助钯/碳(Pd/C-NHC-P(OR)3)催化的Suzuki偶联反应,成功实现了商品化的钯/碳在经济适用、环境友好的乙醇溶剂中催化氯代芳烃与芳基硼酸和二芳基亚硼酸的Suzuki偶联。基于配体辅助钯/碳催化交叉偶联伪异相过程的特点,以大位阻N-杂环卡宾N,N’-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑卡宾(IPr,σ-供体)和亚磷酸三甲酯(π-受体)的σ-/π-协同配位作用提高溶液中均相钯催化物种的活性,实现了以乙醇为溶剂、稀氢氧化钠为碱的条件下,商品化钯/碳(5%)催化氯代芳烃与芳基硼酸的Suzuki偶联。在1 mol%的钯/碳(5%)用量下,去活化的富电子氯代芳烃可以顺利地与芳基硼酸进行偶联得到联芳产物。对于活化的缺电子氯代芳烃,催化剂用量降低至0.3 mol%时反应就可以顺利进行,产率为82-95%。在研究过程中,发现当氯代芳烃的邻位带有乙酰基和氰基官能团时偶联反应很难进行。参照文献以及通过相同条件下的均相对照实验,我们提出了除了位阻效应外,基团吸附作用导致钯/碳难以活化的解释:即氯代芳烃邻位乙酰基和氰基与非均相的钯/碳催化剂吸附阻碍了氯代芳烃通过氧化加成将异相负载钯溶解到溶液中形成配体支持的高活性均相钯催化物种。基于此,我们对原始的配体辅助的钯/碳伪异相催化机理进行了修正。基于这一N-杂环卡宾/亚磷酸酯协同辅助钯/碳催化的高效Suzuki偶联技术,发展了高性能吡咯并吡咯二酮颜料红-264(C.I.DPP-264)中间体4-氰基联苯的高效合成工艺。在以Pd/C-IPr-P(OMe)3为催化剂,NaOH为碱,乙醇为溶剂的条件下高收率地合成了4-氰基联苯。其中以对氯苯腈为原料时催化剂用量为0.3 mol%,以对溴苯腈为原料时催化剂用量可以降低到0.03 mol%。反应后钯/碳催化剂可以十分简便地从反应体系中经过滤除去,检测结果表明联芳产物4-氰基联苯中的钯残留量小于5 ppm。 在芳基硼酸与氯代芳烃的Suzuki偶联基础上,将N-杂环卡宾/亚磷酸酯协同辅助钯/碳催化体系用于更加经济适用的二芳基亚硼酸与氯代芳烃的交叉偶联反应。在Pd/C-IPr-P(OMe)3为催化剂,K3PO4·3H2O为碱,异丙醇为溶剂的条件下,富电子的氯代芳烃与二芳基亚硼酸在1 mol%催化剂用量下可以顺利偶联高收率得到日标产物;缺电子氯代芳烃的催化剂用量可以降低至0.1 mol%,反应效率保持不变。类似于与芳基硼酸的偶联,氯代芳烃的邻位带有乙酰基和氰基官能团时,其与二芳基亚硼酸的偶联反应同样很难进行。将Pd/C-IPr-P(OMe)3催化的氯代芳烃与二芳基亚硼酸的Suzuki偶联技术应用于4-氰基联苯的工艺开发中,4-氯苯腈可以与二苯基亚硼酐在0.1 mol%的催化剂用量下高收率(93-95%)地得到4-氰基联苯。 论文的第二部分,发展了富电子的三芳基膦/镍催化体系促进的酚对甲苯磺酸酯和磺酰胺与二芳基亚硼酸的Suzuki偶联反应。以三-(4-甲氧基苯基)膦支持的氯化镍络合物NiCl2[(4-MeOC6H4)3P]2/2(4-MeOC6H4)3P作为催化剂,在K3PO4·3H2O为碱,甲苯为溶剂的条件下成功地实现了酚对甲苯磺酸酯与二芳基亚硼酸的高效交叉偶联反应。缺电子和富电子的酚对甲苯磺酸酯与二芳基亚硼酸分别在3 mol%和5 mol%催化剂用量下给出良好收率(83-90%)的目标产物。底物扩展研究发现二芳基亚硼酸的电子效应和位阻效应对反应的影响均较小。利用该镍/膦催化的酚对甲苯磺酸酯与二芳基亚硼酸的偶联反应发展了第三代维A酸类痤疮治疗药物阿达帕林的合成工艺。在0.1摩尔规模上,催化剂用量为3 mol%,磷酸钾为碱,甲苯为溶剂的条件下,二-(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)亚硼酸与2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯反应后阿达帕林甲酯的收率可以达到92-94%,然后经水解得到最终产物阿达帕林。 在研究NiCl2[(4-MeOC6H4)3P]2/2(4-MeOC6H4)3P催化的酚磺酰胺与二芳基亚硼酸的交叉偶联时,我们意外发现稳定性更好的酚二甲胺基磺酰胺应比相应酚对甲苯磺酸酯表现出更高的反应活性。富电子的酚磺酰胺与二芳基亚硼酸在3mol%的催化剂用量下即可给出很高收率(85-97%)的目标产物。在相同条件下,对缺电子的酚磺酰胺,催化剂用量可以降低至1.5 mol%反应仍然能高效地完成(93-96%)。基于镍/膦催化酚磺酰胺与二芳基亚硼酸交叉偶联技术发展的阿达帕林合成工艺,可以在1.5 mol%催化剂用量下以95%的收率得到阿达帕林甲酯,与以酚对甲苯磺酸酯为原料的工艺相比,催化剂用量进一步降低。 论文的第三部分,发展了原位形成的、小位阻烷基取代N-杂环卡宾与三芳基膦共同支持的镍催化体系催化的Suzuki偶联反应。在1-5 mol%的甲基丁基咪唑盐与三苯基膦体系NiCl2(PPh3)2/[Bmim] Br为催化剂前体,K3PO4·3H2O为碱,甲苯为溶剂的条件下原位形成的甲基丁基咪唑卡宾/三苯基膦协同支持的镍催化剂可以高效催化氯代芳烃、酚对甲苯磺酸酯和酚磺酰胺与二芳基亚硼酸偶联。在氯代芳烃与二芳基亚硼酸的偶联反应中,氯代芳烃的位阻效应和电子效应都十分明显。在对含有较小位阻的氯代芳烃的偶联收率良好的条件下,对含有较大位阻的氯代芳烃仅能得到中等收率的目标产物。无位阻的缺电子的氯代芳烃与二芳基亚硼酸反应时,催化剂用量为1.5 mol%即可得到很高收率(93-98%)的目标产物,而对于富电子的氯代芳烃则需要将催化剂用量提高至3 mol%才能得到较高收率(79-98%)的目标产物。而在NiCl2(PPh3)2/[Bmim]Br体系催化的酚对甲苯磺酸酯和磺酰胺与二芳基亚硼酸的偶联反应中,亲电组分的电子效应更大。富电子的酚对甲苯磺酸酯和磺酰胺与二芳基亚硼酸在5mol%的催化剂用量下才可以得到中等以上收率(68-95%)的目标产物;在相同条件下,对于缺电子的酚对甲苯磺酸酯和磺酰胺,催化剂用量在降低至1.5 mol%时反应也能高效地完成,得到88-95%收率的目标产物。 利用NiCl2(PPh3)2/[Bmim]Br催化的酚衍生物与二芳基亚硼酸的偶联技术发展的阿达帕林合成工艺更加经济适用。在1mol%的催化剂用量下,2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯和2-甲氧羰基-6-萘酚二甲胺基磺酰胺与二-(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)亚硼酸在0.1摩尔规模上反应后分别可得到95%和93%收率的阿达帕林甲酯,后者水解即得到阿达帕林。