研究背景新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)是早产儿最为常见的疾病之一,其治疗仍有赖于机械通气。虽然由于产前糖皮质激素以及产后肺表面活性物质的广泛的应用,早产儿中生存率以及致残率较前有了明显下降,但是支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)仍然是极低出生体重儿(very low birth weight infant, VLBWI)和超低出生体重儿(extremely low birth weight infant, ELBWI)的死亡以及致残的主要原因之一。从当前的技术及文献来看,RDS很大程度上仍依赖机械通气,而长时间机械通气,可以引起呼吸机相关性肺损伤,包括压力伤、容量伤、剪刀伤、呼吸机相关性肺炎等等,从而可能导致BPD发生,因此对于RDS的治疗,主要推崇拔管,避免过长时间机械通气,避免呼吸机相关性肺损伤,尽量采用无创的呼吸支持,无论是在刚出生还是整个治疗期间。鼻式持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)是临床最常应用的方法,它可在整个呼吸周期稳定气道,使气道保持一定的扩张状态,增加跨肺压力,减少肺表面活性物质的消耗,预防肺泡萎陷,改善肺的顺应性,自从1971年用于临床以来,取得了较好的疗效。有研究显示,NCPAP对28-32周患儿RDS有明显的疗效,早期应用NCPAP对RDS有一定的预防作用,能减少外源性PS的应用,治疗早产儿RDS是有效的；同时,它还能够减少25～28周早产儿再次插管的几率,减少住院时间及上机时间,虽然它没能降低患儿死亡率。但是临床大量研究显示,较多重症RDS的早产儿尽管早期使用了NCPAP治疗,最后仍需气管插管机械通气,提示NCPAP仍有较高的失败率,且过高的呼吸末正压可能导致气胸等并发症。这促使临床医师转向其他无创通气模式,如鼻式间歇正压通气(Nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV);近10年来,国内外进行了大量的临床试验,均取得较好的效果。鼻式间歇正压通气(NIPPV)由于缺乏统一名称,目前临床命名有多种。从概念上讲,通过鼻塞或者鼻罩的方式给予间歇正压通气,均可称为鼻式间歇正压通气,从已报导的文献来看,已知的常见的名称包括NIPPV、SNIPPV (Synchronized nasalintermittent positive pressure ventilation)、NPSIMV (Nasopharyngeal-synchronized intermittent mandatory ventilation)、nsNIMV (non-synchronized Nasopharyngeal Intermittent Mandatory Ventilation)、NSIMV (nasal synchronized intermittent mandatory ventilation)、NFSIPPV (Nasal flow-synchronized intermittent positive pressure ventilation)、nBiPAP (nasal biphasic positive airway pressure)、BP-NCPAP (biphasic nasal continuous positive airway pressure)、NI-PSV (non-invasive pressure support ventilation)等等。作为一种重要的无创呼吸支持模式,NIPPV在新生儿呼吸窘迫综合症的应用中,主要用于以下三种用途：初始治疗模式、作为撤机后的过度模式以及呼吸暂停的防治。Cochrane中心曾经于2001年了发表有关NIPPV与NCPAP对比用于早产儿机械通气脱机后作为过渡模式的Meta分析。然而,10余年过去,该中心并未做任何更新；而近年来,大量有关鼻式间隙正压通气的临床试验陆续开展并发表,且应用模式多样,观察指标全面。鉴于此,我国学者2009年与2011年分别进行有关该两种方法用于RDS治疗的meta分析,但其包含内容均过大,包括NIPPV作为初始治疗模式和过渡模式两种,但文献包含的临床试验较少,例数较少,且有遗漏,如近年出现的新模式——nBiPAP模式等。鼻式双水平正压通气(nBiPAP)是鼻式间歇正压通气(NIPPV)模式中的一种特殊通气模式,它能提供两个不同水平的压力,气流在高低压力之间切换,能够改变患儿的功能残气量,降低呼吸做工,可使不稳定的肺泡扩张并避免肺泡塌陷,增加呼气末肺容量,提供更好的氧合及通气效果,从而减少呼吸衰竭的发生。该模式既往多用于成人和儿童,主要用于心肺疾病的救治。由于nCPAP较高的拔管失败率,使得学者们尝试将其应用在新生儿中,作为RDS的初始治疗模式以及机械通气拔管后过渡模式。但目前国内尚未见在新生儿应用该模式的报导。本研究的目的：1)评估nBiPAP模式作为早产儿机械通气拔管后过渡模式的临床效应,本文主要用于≤32周的合并RDS的早产儿；2)检索2012年12月前发表的NIPPV和NCPAP用于新生儿RDS机械通气拔管后作为过渡模式的相关RCT文献,应用Meta分析方法进行定量综合,评估NIPPV用于机械通气治疗后拔管的疗效。第一部分鼻式双水平正压通气(nBiPAP)用于≤32周早产儿拔管的临床研究研究对象及方法1研究对象2011年1月至2012年12月我科NICU收治的32周以下,临床诊断为RDS早产儿作为研究对象。研究对象入选标准：①符合《实用新生儿学》RDS诊断标准;②胎龄≤32周;③日龄<28d；④需要气管插管和呼吸机辅助呼吸,并达到撤机标准。研究对象排除标准：合并严重先天疾病、神经肌肉性疾病、明确的上呼吸道疾病或异常、已明确诊断的3级以上脑室内出血、拟近期行手术治疗者、拔管后无需无创辅助通气者。符合标准的研究对象,当其病情好转,需要拔除气管插管,改为无创呼吸机辅助通气时,将患儿随机分为两组：采用NCPAP模式者为NCPAP组、采用nBiPAP组者为nBiPAP组。2方法2.1无创呼吸机通气方法呼吸机采用Infant flow SiPAP无创呼吸机(美国伟亚),因同步感受器不敏感,研究期间未采用同步装置。管道及鼻塞均采用该公司的标准配置：Infant flow发生器、Infant flow新生儿呼吸机鼻塞及鼻罩。2.2有创呼吸机撤机拔管时机呼吸机参数达到以下水平：HFOV模式(平均气道压10cmH2O,吸氧浓度35%以下,振幅2.0)；SIMV模式(PIP16cmH2O,吸氧浓度35%以下,PEEP4cmH2O,通气频率(f)30次/mmin)；患儿有良好自主呼吸；循环稳定；分泌物少。2.3无创呼吸机参数调节Infant flow SiPAP呼吸机拥有两种基本通气模式：nCPAP及nBiPAP。nCPAP模式包括PEEP及Fi02两个参数,呼吸末正压(PEEP)初调为6(主要调节应用范围3～7)cmH2O,FiO240%,根据外周血氧饱和度(Sp02)调整参数,Sp02目标值为88%～92%；nBiPAP模式包括5个参数：f30～40次/mmin,PEEP低4～6cmH20,PEEP高7～9cmH20,吸气时间(Ti)0.5-1s, FiO240%,依据病情调节,使Sp02目标值维持在88%～92%,病情稳定后,逐渐降低f,当f降至15次/min时,逐渐调低PEEP高,直至降至6cmH2O。2.4停用无创通气条件nCPAP模式：PEEP≤4cmH2O,FiO2≤0.3,,外周循环稳定；nBiPAP模式：Pmean≤4cmH2O,FiO2≤0.3,外周循环稳定。2.5拔管失败定义呼吸困难加重,并符合以下条件之一：①pH<7.2且动脉血气PaC02>60mmHg;②动脉血气Pa02<50mmHg;③在Fi02>50%时,Sa02<85%；④反复呼吸暂停伴心率及Sp02下降,并需应用复苏囊加压吸氧抢救。2.6评价指标首要评价指标：初次拔管7d内的拔管失败率、拔管后初次(2小时内)及12小时的血气分析。次要评价指标：无创通气时间、吸氧时间、住院时间、死亡率、并发症发生率。并发症包括：鼻中隔损伤、3级以上脑室内出血(IVH)／脑室周围白质软化(PVL)、BPD(纠正36周胎龄仍不能脱氧)、腹胀致中断喂养、坏死性小肠结肠炎(NEC)、喂养不耐受、气胸、早产儿视网膜病(ROP)、动脉导管未必(PDA)、拔管后新发的败血症。3统计学分析数据处理采用SPSS17.0统计分析软件包。计量资料以均数±标准差(χ±s)表示,两组资料间均数的比较应用t检验；比较明显的偏态分布计量资料用中位数(四分位数间距)表示,两者的比较应用秩和检验。计数资料采用χ2检验(例数偏小且t<5者,采用Fisher确切概率法)。P<0.05为差异有统计学意义。结果1研究对象一般情况两组早产儿的一般情况,如胎龄、体重、上机时间、拔管前呼吸机模式、拔管前血气分析等等,差异均无统计学意义。2两组早产儿的拔管失败率和血气分析的对比nBiPAP组拔管后7天内再次插管的发生率低于nCPAP组(2/27vs.9/29,p=0.042),差异有统计学意义；nBiPAP组拔管后初次及拔管后12h的血气分析提示氧分压高于NCPAP组(分别为58.7±6.3vs55.1±5.9,p=0.037;57.9±9.3vs53.0±8.9, p=0.040),而前者的二氧化碳分压低于后者(分别为46.4±4.9vs49.9±5.0, p=0.011;44.5±8.9vs48.9±7.0, p=0.040),差异有统计学意义。3两组早产儿中拔管失败病例的病因分析在失败病例的病因分析中,nBiPAP组失败的病例均为多种因素混合的结果；而NCPAP组失败的病例中,3例发生低氧血症,1例高碳酸血症,1例频繁呼吸暂停,其余4例则为混合因素。4两组早产儿的次要评价指标的比较两组间次要评价指标、近远期并发症,如鼻部损伤、无创通气时间、BPD、3级以上脑室内出血(IVH)／脑室周围白质软化(PVL)、腹胀、NEC等等,差异均无统计学意义。结论1. nBiPAP作为≤32周合并RDS的早产儿撤机失败的过渡模式时,其拔管失败率小于NCPAP;nBiPAP组拔管后的第一次及12小时的P02高于NCPAP组,而nBiPAP组的PC02则低于NCPAP组；2.nBiPAP没有减少BPD、ROP、早产儿脑损伤等疾病的发生率；3.nBiPAP没有增加鼻部损伤、腹胀、胃食管返流、坏死性小肠结肠炎等疾病的发病率；4. nBiPAP组失败的病例均为多种因素混合的结果；而nCPAP组失败的病例中,3例发生低氧血症,1例高碳酸血症,1例频繁呼吸暂停,其余4例则为混合因素。总之,nBiPAP作为预防胎龄≤32周合并RDS的早产儿撤机失败的效果优于NCPAP,且是安全的。但由于本研究总体样本量较小,其统计结果的检验效率不足,确切结论仍需更大样本量的随机对照研究予以证实。第二部分鼻式间歇正压通气用于早产儿机械通气拔管的meta分析方法1文献筛选1.1纳入标准：①随机对照试验或者半随机对照试验,没有语种限制；②研究对象：出生后予机械通气并首次拔管的早产儿(机械通气持续时间大于1小时,首次拔管时间在出生6周内)；③干预措施为应用NIPPV作为拔管后过渡模式,对照组予NCPAP治疗。1.2排除标准：合并严重先天疾病、神经肌肉性疾病、已明确诊断的3级以上脑室内出血、拔管后无需正压通气者：研究指标未包含主要结局指标的文献资料。1.3评价指标1.3.1主要结局指标：①拔管失败率：在各文献预定天数内以NIPPV或NCPAP作为机械通气后过渡模式拔管失败的比例。1.3.2次要结局指标：①支气管肺发育不良、早产儿脑损伤(脑室内出血／脑室周围白质软化)和早产儿视网膜病等早产儿相关疾病发生率；②鼻部损伤、胃肠道并发症(包括腹胀、喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎、胃食管返流)等无创通气相关疾病的发生率。2文献检索方法使用计算机检索目前常用的英文及中文数据库,如PubMed数据库、EBASE数据库、Ovid数据库、Springer数据库、Cochrane图书馆数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库,检索时间均从建库至2012年12月。检索策略英文检索式：extubation OR weaning AND nasal intermittent positive pressure ventilation OR nasopharyngeal synchronized intermittent mandatory ventilation OR nasal biphasic positive airway pressure AND nasal continuouspositive airway ventilation。中文数据库根据主题词检索,主要包括：拔管、撤机、鼻塞/鼻氏间歇正压通气、鼻塞/鼻氏持续气道正压通气、无创正压通气、呼吸窘迫综合征。通过阅读文题和摘要,查找NIPPV和NCPAP对比用于RDS机械通气治疗后作为过渡模式的相关文献资料。若数据库无法获得全文,则通过其他方法获取,如手工检索、文献传递、商业购买、直接与作者联系等等。纳入文献的方法学质量依据改良的Jadad量表来评价,1-3分为低质量文献,4-7分为高质量文献。3统计学方法应用Cochrane图书馆协作网的RevMan5.1软件对文献进行荟萃分析。计数资料选取OR及其95%CI表示,计量资料以加权均数差(WMD)及其95%CI表示,p<0.05表示有统计学差异。对纳入的文献的主要结局指标进行漏斗图分析,检验发表偏倚。应用卡方检验对纳入研究的各观察指标进行异质性分析,以p值确定异质性大小：p≥0.10,提示无统计学异质性,采用固定效应模型；p<0.10时,表明有统计学异质性,采用随机效应模型。结果1文献检索结果1.1一般情况：筛选到文献6篇,均为英文文献；中文数据库筛查得到文献一篇,但因为为会议摘要报告,并无具体内容,且与作者联系未果,遂放弃。应用NIPPV方法者共206例,为NIPPV组,应用NCPAP方法者共200例,为NCPAP组。1.2质量评价：根据改良Jadad量表,对筛选后的6篇文献进行质量评价,均在5分,均为高质量文献,均纳入荟萃分析。1.3发表偏倚分析：6篇文献有关拔管失败率的漏斗图基本对称,无显著发表偏倚。2荟萃分析结果2.1拔管失败率的比较：所选的6篇文献均将NIPPV和NCPAP的拔管失败率作为主要结局指标,故将6篇文献均纳入分析。进行异质性检验,p=0.01,有统计学异质性,采用随机效应模型分析。meta分析结果显示OR为0.19(95%CI：0.07-0.52),p=0.001,差异有统计学意义,提示在拔管失败率方面,NIPPV组要明显优于NCPAP组。2.2BPD发病率的比较：在所选的6篇文献中,其中4篇提到有关BPD, BPD均定义为纠正胎龄满36周不能脱氧；对此类文献进行分析：p=0.38,无统计学异质性,采用固定效应模型。meta分析得到OR为0.65(95%CI：0.40～1.06),p=0.08,提示NIPPV相比较NCPAP而言,并没有明确降低的BPD。2.3早产儿脑损伤(IVH+PVL)发病率的比较：早产儿脑损伤主要包括IVH及PVL。在此将每篇文献的IVH与PVL的发病例数相加,称为该实验的早产儿脑损伤发病例数。共有3篇文献将IHV或者／和PVL统计在内(见图4)。异质性检验：p=0.48,无统计学异质性,采用固定效应模型。meta分析OR为0.46(95%CI：0.22-0.97),p=0.04,表明相比较NCPAP, NIPPV可降低早产儿脑损伤的发病风险。2.4ROP发病率的比较：共有3篇提到有关ROP发病率的统计。分析结果：p=0.009,有统计学同质性,采用随机效应模型,meta分析得到的OR为0.83(95%CI：0.16-4.42),p=0.82,说明在ROP发病率方面,NIPPV与NCPAP的风险相当。2.5鼻部损伤发病率的比较：有4篇文献提到鼻部损伤。进行异质性检验：p=0.50,无统计学异质性,采用固定效应模型。进行meta分析,OR为0.86(95%可信区间：0.40-1.83),p=0.69,表明两种通气方法导致鼻部损伤的发病率相当。2.6胃肠道并发症发病率的比较：各个试验对于胃肠道并发症的统计量各异,包括腹胀、胃食管返流、喂养不耐受、坏死性小肠结肠炎(NEC)等等,由于统计量各异,故在此仅将各试验有关腹部并发症的发病例数相加,以方便对比。共有5篇文献提及此方面内容,得到的结果如下：p=0.46,无统计学异质性,采用固定分析模型；优势比OR为0.72(95%可信区间：0.45-1.16),p=0.18,差异无统计学意义,两者导致此类并发症的风险相当。2.7发生呼吸暂停的日平均次数的比较：有2篇文献进行了呼吸暂停的日平均次数的统计,进行异质性检验,p=0.18,无统计学异质性,采用固定分析模型。对上述文献进行meta分析,发生呼吸暂停的日平均次数的WMD为0.19(95%可信区间：-0.18-0.56),p＝0.31,差异无统计学意义,表明两种通气方法发生呼吸暂停的日平均次数大致相当。2.8住院时间的比较：有3篇文献进行了住院时间的统计。进行异质性检验,p=0.004,有统计学异质性,采用随机分析模型。meta分析得到WMD为-0.93(95%可信区间：-7.78～5.91),p=0.79,差异无统计学意义,表明采用两种通气方法的患儿住院时间相当。三、结论1.相比较NCPAP而言,NIPPV可明显减少早产儿机械通气后拔管失败率；2.相比较NCPAP而言,NIPPV可以减少早产儿脑损伤的发病率；3.相比较NCPAP而言,NIPPV未减少BPD发病率；4.相比较NCPAP而言,NIPPV未减少呼吸暂停的日平均发作次数以及缩短住院时间5.相比较NCPAP而言,NIPPV没有增加无创通气相关并发症的发病率总之,与NCPAP相比,NIPPV可明显减少早产儿RDS机械通气后的拔管失败率,安全有效,但没有降低BPD发生率。针对部分观察指标,如BPD、ROP、早产儿脑损伤等等,纳入的文献及总样本量仍然较小,检验效能较低,有关此方面的内容尚需更大样本的RCT去证实。