异胡豆苷合成酶(Strictosidine synthase, STR)是单萜吲哚类生物碱合成的重要酶之一。它通过催化裂环马钱子碱与色胺发生Pictet-Spengler反应耦合得到异胡豆苷,而异胡豆苷是2000多种单萜吲哚生物碱的生物合成前体。由异胡豆苷转化而来的萜类吲哚生物碱具有广泛的生物学活性,一些已经成为常用的临床药物。但单萜吲哚生物碱含有多手性中心的多环结构,传统的化学合成方法难以实现。目前,该类药物主要来源于植物。论文的第二部分介绍了来源于蛇根木中的异胡豆苷合成酶(STR1)表达体系的优化,新底物的发现与新吲哚生物碱的酶化学法制备。为了能获得更多结构新颖、多样性并具有潜在生物学活性的萜类吲哚生物碱,需要提高可溶性酶的表达效率以累积异胡豆苷。在前期的研究基础上,利用分子伴侣对STR1的大肠杆菌异源表达体系进行了优化,在保持活性的前提下,可溶性的STR1的表达量提高了一倍。同时,结合异胡豆苷合成酶的三维结构分析,设计、合成了系列色胺类似物用于STR1的底物适应性研究,发现了一些能被STR1接受的新底物,并通过酶与底物或产物复合物晶体结构衍射,对部分特异性底物的催化机制进行了阐述。然后,利用Ni-NTA固定化STR1后进行酶催化,合成了多个新的异胡豆苷类似物,并以异胡豆苷或异胡豆苷类似物为原料通过碱、酸催化环化或在糖苷酶和硼氢化钠存在下,“一锅法”反应等方法快速构建新吲哚生物碱库,为筛选发现药物先导物奠定了工作基础。此外,本文还以肿瘤生长相关的拓扑异构酶Ⅰ为靶点设计并部分合成了新吲哚生物碱。论文的第三部分介绍的是杂环类化合物的构建,包括利用简便易得的原料快速构建多取代吡唑类化合物,多组分“一锅法”构建吲哚嗪和吡啶并[1,2-a]吲哚类化合物,及利用多功能合成子Morita-Baylis-Hillman Acetates(MBHAs)为原料构建咪唑并[1,2-a]吡啶类等五种不同的杂环类化合物。这些杂环化合物多具有广泛的生物活性,希望能从中发现新的活性先导物。通过筛选发现,吲哚嗪化合物对氧化应激引发多巴胺能神经元死亡可能的关键靶点TRPM2具有抑制作用,其活性高于目前已经报道的小分子抑制剂,可以作为研究中枢神经系统疾病和神经退行性疾病发病的小分子探针。