索马鲁肽是丹麦诺和诺德生物技术有限公司研发的一款长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物,具有优异的、安全可靠的降糖作用。同时其在减重及心血管系统获益等方面也表现出了较好的作用。其巨大的市场价值和学术价值吸引了国内外众多巨头制药公司和科研机构竞相研发。目前索马鲁肽主要制备方法有生物发酵法和固相合成法,其中生物发酵法产生的杂质易引起免疫原性等,影响多肽药物的生物活性,且生产规模不易放大。而固相法起步晚,技术相对不成熟,开发索马鲁肽的新合成方法,为多肽药物的固相合成研究提供参考,有着重要的科学意义。本文经过充分的文献调研,设计了多种新的合成方法,并对合成方法进行筛选和反应条件优化,开发出一条合成效率比较优的索马鲁肽及其类似物的合成方法,通过应用缺失肽、消旋肽、插入肽、水解产物、替代产物、还原肽等方式制得了一系列索马鲁肽类似化合物Mp1-Mp18,并对这些新化合物结构进行了飞行时间质谱和肽序列测试确证。通过转染技术构建高度表达胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）的HEK293细胞,让GLP-1R激动剂作用于高度表达GLP-1R的HEK293细胞,测定化合物刺激细胞产生c AMP的含量评价索马鲁肽类似化合物Mp1-Mp18的激动活性。结果表明,在索马鲁肽类似物的构效关系研究中,Gly³⁷的缺失肽、Gln²³的水解产物、Gly³⁵的插入肽表现出一定的降糖活性,而Arg³⁶的异构体则表现出优于索马鲁肽的降糖活性,其EC₅₀可达0.01663±0.00312n M。因此,对索马鲁肽类似物及其生物活性的研究,有利于为索马鲁肽构效学研究提供基础数据和参考。