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血脑屏障是位于中枢神经系统和血液循环系统之间的一道特殊的屏障,在正常生理状态下能够严格控制物质进出中枢神经系统,从而维持大脑内环境的稳态。但是当脑部疾病如脑部肿瘤发生时,血脑屏障就会限制化疗药物进入脑内,影响药物的治疗效果。如何跨越过血脑屏障并且有效杀伤脑瘤细胞一直是本领域亟待解决的难题。 实验室在前期工作中,巧妙设计合成了一种铁蛋白纳米药物载体,该载体是由人铁蛋白的H亚基自组装形成的笼状蛋白外壳,其内部空腔可以装载化疗药物。该铁蛋白受体为转铁蛋白受体,其在肿瘤细胞上高表达。因此合成的铁蛋白具有双功能,能够特异性靶向肿瘤,又能杀伤肿瘤细胞。而在血脑屏障上,转铁蛋白是一个重要的转运受体,能够介导配体转铁蛋白通过转胞吞作用进入。由此我们推测铁蛋白纳米颗粒将是一种理想的脑瘤药物靶向载体。 我们分别通过体外细胞实验和体内动物实验验证了上述假设。体外实验证实,铁蛋白能与脑内皮细胞特异性结合,然后通过与内皮细胞上铁蛋白受体的相互作用穿过血脑屏障,靶向神经胶质瘤。在这个过程中,铁蛋白被内吞入脑内皮细胞后不会进入溶酶体,只是被转运至内皮细胞的另一端;而铁蛋白被内吞入神经胶质瘤细胞中则会大量积累,最终基本定位于溶酶体中被降解。铁蛋白的这个性质确保其作为脑部肿瘤治疗的化疗药物纳米载体的特异性,实现对肿瘤的特异性杀伤。体内动物试验证实铁蛋白能够在生理条件下穿越过完整的血脑屏障;当脑瘤发生时,铁蛋白在穿越过血脑屏障后,依然能够特异性识别的肿瘤细胞,并且显著积累于肿瘤细胞中。在铁蛋白中装载了阿霉素后,再治疗颅内移植了脑神经胶质瘤的小鼠,证明该纳米颗粒能顺利穿越过血脑屏障,成功靶向和积累于神经胶质瘤,显著抑制胶质瘤的生长,延长荷瘤小鼠的生存期;并且与Doxil的治疗结果相比,装载阿霉素的铁蛋白表现出了更好的肿瘤抑制率和更低的副作用,进一步证实了铁蛋白能作为完整穿越血脑屏障和具有肿瘤靶向性的理想的纳米载体。 通过实验验证,HFn可以作为一种理想的脑瘤药物靶向载体,从而为跨越过血脑屏障并且有效杀伤脑瘤细胞提供了新策略。与传统全身给药的化疗方法相比,铁蛋白纳米载体具有以下几个重要优势:(1)铁蛋白能完整穿越过血脑屏障,靶向脑瘤细胞;(2)铁蛋白能够特异性积累于肿瘤细胞中,载药后能实现有效杀伤;(3)HFn本身即是存在于生物体内的天然蛋白,生物安全性高;(4)HFn的穿越和靶向能力是其本身具有的,无需功能化的修饰,适于大批量的生产和纯化。基于以上所述,我们希望HFn可以为临床脑瘤的治疗提供新的思路,在将来也能为其他中枢神经系统疾病提供理想的跨越BBB的转运载体。