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肝脏缺血再灌注损伤（Ischemia reperfusion injury,IRI）是出血热休克、肝脏切除和肝脏移植手术的主要并发症,临床上缺乏有效的治疗方法。肝脏IRI呈现动态的过程,包括局部缺血损伤和炎症介导的再灌注损伤两个阶段。在肝脏缺血阶段,缺氧导致肝细胞内线粒体氧化磷酸化功能低下、三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate,ATP）迅速耗尽、酸性物质大量积累、Ca2+超载等,引发肝实质细胞的初步损伤;在再灌注时期,血液的重新输入,导致大量的活性氧自由基（Reactive oxygen species,ROS）产生、Kupffer细胞活化、炎症相关因子增多、细胞黏附因子的表达增加,进而促进中性粒细胞活化和向损伤肝细胞的浸润,释放有毒物质,导致肝细胞的凋亡和坏死。大量研究表明,再灌注期的炎症反应和细胞死亡是肝脏IR导致的组织破坏的主要原因。因此,寻找对肝脏IRI的过程高度敏感并密切调控这些病理特征的因子是开发治疗肝脏IRI方法的迫切需要。Tollip（Toll-interacting protein）是和白介素1受体相关蛋白（Interleukin-1receptor accessory protein,IL-1RAcP）胞质部分相互作用的一个蛋白,在炎症通路中发挥复杂的调控功能。在Toll-like信号通路中,Tollip扮演负调控因子的角色,抑制Toll信号通路的发生。然而在肝脏组织中,Tollip的缺失能够通过阻断ROS的生成来减弱炎症因子的表达。另一方面,Tollip通过调控PI3K-Akt和核转录因子kappa B（Nuclear factor kappa B,NF-κB）信号通路在心肌梗死和脑中风疾病模型中发挥其促进细胞炎症和凋亡的功能。由此可知,Tollip在调控细胞炎症和凋亡方面具有重要的作用,但是关于Tollip在肝脏IRI发生中的功能还未见报道。本研究应用了多种组学方法系统地分析了肝脏IRI发生的主要诱发因素和潜在的治疗靶点。通过蛋白质组学分析,我们发现Tollip蛋白的表达与肝脏IRI过程密切相关。利用Tollip敲除（Tollip knockout,Tollip-KO）小鼠和Tollip下调的肝细胞,我们证实肝细胞Tollip在IRI病理过程中发挥重要的调控作用。进一步通过表型评价结合RNA-seq数据分析,我们发现肝细胞Tollip缺失能够抑制细胞死亡和炎症反应,显著减轻IR诱导的肝损伤。分子机制研究表明,Tollip能够和细胞凋亡信号调节激酶1（Apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1）相互作用,促进肿瘤坏死因子受体相关因子6（Tumor necrosis factor receptor associated factor 6,TRAF6）招募到ASK1上,从而增强ASK1的N端二聚化并激活ASK1下游的c-jun氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase,JNK）/p38信号通路。Tollip的MF基序和TRAF6的自身泛素链的形成则是Tollip调控ASK1-丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinases,MAPK）通路所必需的。我们的研究证实Tollip在肝脏IRI发生中发挥重要功能,Tollip的缺失通过抑制ASK1-JNK/p38信号通路激活减轻肝脏IRI。抑制Tollip或其与ASK1的相互作用可能成为治疗肝IR损伤的有效方法。