近年来,随着高通量测序技术的快速发展和国际大规模人类基因组计划的广泛实施,产生了EB至ZB量级亟待分析解读的大规模基因组数据。这些数据是新时代生命科学、人口健康、生物安全等战略性领域发展的基础,蕴含巨大的科学、社会和经济价值。序列比对和变异检测是基因组数据分析中的核心技术环节,对于基因表达量分析、选择性剪接、解析基因组中蕴含的遗传与变异信息、发现与疾病和表型的关联关系、揭示疾病发生与发展的分子机制等具有重要的意义。但是现阶段以序列比对为核心框架的数据分析流程在比对效率和变异检测的敏感性和准确性上仍存在不足,严重制约了基因组数据的分析及其应用。本文总结了基因组数据分析的基本方法与流程,针对现有以测序片段碱基级比对和结果分析为主线的变异检测方法存在的检测效率低和准确性差的问题,从基于基因组序列图表示模型构建的比对骨架这一新的角度切入,聚焦解决测序片段快速映射、片段比对一致性、精确变异检测等关键问题,突破现有基因组数据分析流程中的序列比对瓶颈,提高变异检测准确性。本文的主要研究内容如下:（1）针对基因组中大量重复序列引起的种子重复操作,从而导致比对效率低的问题,提出了以基因组重复序列为核心单元的基因组序列图表示模型,突破基因组中以单个碱基为单元、碱基之间的自然排列为核心的线性模型的局限。从种子定位、种子连接和扩展延伸等三个方面分析基因组序列图表示模型相比线性表示模型在序列比对中的性能优势,并基于基因组序列图表示模型哈希索引提出测序片段比对骨架构建方法,省去了传统方法中的碱基级比对信息分析过程,在不影响片段映射准确性的条件下,显著降低了测序片段比对的时间开销。（2）针对当前大规模基因组结构变异仍难高效、准确、敏感检测的问题,提出一种基于比对骨架与多特征融合的基因组结构变异检测方法。该方法摒弃了传统基于序列碱基级比对的结构变异检测流程,基于基因组序列图模型索引,构建并优化变异敏感的测序数据比对骨架,识别比对骨架中的非共线性单元,辨识隐含的结构变异信号,最后使用基于多特征融合的方法进行变异检测与基因型判定。在国际权威数据集上的实验结果表明,该方法较现阶段主流算法具有更高的结构变异检测准确性和敏感性,同时具有最高16倍的速度提升,并为结构变异检测提供了新的思路。（3）针对当前大规模基因组数据分析从原始测序数据到SNP/Indel变异检测时间跨度大和检测敏感性低的问题,提出一种基于比对骨架和一致性序列重构的SNV/Indel检测方法。该方法基于基因组图模型索引构建测序片段比对骨架,并对骨架间隙区域进行局部填充,显著提高测序数据比对的效率;通过比对骨架群堆叠识别候选变异位点,根据候选变异位点的序列和分布特征将其划分为不同类别,针对不同类别分别使用基于二项分布概率模型、多序列比对和局部拼接的策略进行变异检测和基因型推断。该方法能够有效提升变异检测的敏感性,同时检测效率提升了20-70倍,显著减少序列比对和变异检测的时间消耗。（4）针对长测序片段高错误率导致的转录组测序数据外显子检测敏感性与准确性低的问题,提出一种基于比对骨架堆叠的转录组序列比对方法。该方法使用双轮（2-pass）比对策略,综合利用所有测序片段的比对信息弥补高测序错误率带来的单一片段外显子检测缺失、选择性剪接位点高度杂合等问题。在第一轮比对中构建跨越内含子的测序片段比对骨架,并全部映射到参考基因组上整合并识别候选外显子;在第二轮比对中使用局部哈希索引将整合后的外显子还原到单一测序片段原始比对骨架中,构成局部剪接参考序列并完成序列比对。该方法在高效率比对的同时能最大程度地还原所有测序片段中存在的外显子,显著提高了比对的准确性和外显子识别的敏感性,突破高测序噪声条件下的短外显子识别、复杂剪切位点处理等瓶颈问题。本文聚焦基因组数据分析中的序列比对和变异检测关键问题,创建以比对骨架为基础的创新性基因组变异检测算法体系,改进了近十年来生物信息学领域以测序片段碱基级比对为核心的技术路线,旨在实现大规模基因组变异检测的系统性创新与质量提升,为基因组数据分析关键算法研究提供了新的思路。