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目的:关于阿尔茨海默病(AD)分子机制的研究成为脑科学研究中的一个热点。研究工作者也提出了很多假说，在诸多假说中β-淀粉样肽(Aβ)假说已被广泛认可。本实验在整体动物上研究Aβ作用后P38MAPKs的活化、调节及其与Aβ神经毒性的关系，为深入理解AD的发病机制提供新的理论依据，为AD的治疗提供新的药物作用靶点。
方法:成年雄性SD大鼠，清洁级，侧脑室注射寡聚化Aβ25-35(Aβ)；苏木素伊红(HE)染色方法检测神经元存活情况；免疫组化方法检测星形胶质细胞特异性蛋白-胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的表达，以观察星形胶质细胞的活化状态；抗磷酸化P38MAPKs抗体免疫印迹(IB)、免疫组化(IH)方法检测P38MAPKs的活化；抗P38MAPKs抗体IB方法检测P38MAPKs的表达。
结果:
1、HE染色结果显示，Aβ作用21天后，大鼠海马CA1区和CA3区神经元与sham组相比有明显减少；IH结果显示，Ap组海马CAl区和CA3区GFAP表达明显增加。
2、IB显示，Aβ作用3天至21天后，海马CA1区和CA3区P38MAPKs磷酸化水平与sham组相比有显著升高，在第7天其升高为一峰值，而P38MAPKs蛋白表达量无显著变化。
3、IB、IH显示，P38MAPKs的抑制剂SB239063(SB)抑制P38MAPKs磷酸化水平的升高；HE染色结果显示，SB抑制Aβ诱导的CA1区和CA3区神经元的丢失；IH结果显示，SB抑制Aβ诱导的海马CA1区和CA3区GFAP表达的增加。
4、NMDA受体的拮抗剂Amantadine(Aman)、NMDA受体亚基NR2A、NR2B拮抗剂NVP-AAM077(NVP)和R025-6981(Ro)、非NMDA受体拮抗剂CNQX均可显著抑制P38MAPKs磷酸化水平的升高。
5、Aman、NVP、Ro和CNQX抑制了Aβ诱导的大鼠海马CA1区和CA3区神经元的丢失。
结论:
1、Aβ诱导大鼠海马CA1区和CA3区神经元的丢失、星形胶质细胞的活化，星形胶质细胞的活化可能加重对神经元的损伤；
2、P38MAPKs激活参与Aβ诱导的大鼠海马CA1区和CA3区神经元的丢失、星形胶质细胞的活化；
3、NMDA受体(NR2A、NR2B)和非NMDA受体介导了Aβ神经毒性条件下P38MAPKs的活化。结果提示，P38MAPKs信号通路是AD治疗的潜在的药物作用靶点。