[研究背景]应激性高血糖是危重症患者死亡的独立危险因素。然而,应激性高血糖不同于糖尿病引起的高血糖或其他继发性高血糖,临床研究中发现,有糖尿病病史的危重症患者院内死亡率明显低于无糖尿病病史的应激性高血糖患者,并且经过胰岛素治疗的2型糖尿病病人ICU内死亡率及并发症发生率均低于无糖尿病病史的应激性高血糖患者。有Meta分析显示：非糖尿病应激性高血糖的院内死亡率为26.7%,明显高于糖尿病高血糖患者(12.5%)；而在ICU中,无糖尿病病史的应激性高血糖重症患者的死亡率也几乎为有糖尿病病史患者的两倍(25.3%：12.8%)。这些临床证据在某种程度上表明糖尿病病史可能对于ICU的危重症患者具有“保护”作用。合并糖尿病的危重症患者较无糖尿病患者在预后方面的这一差异,原因尚不完全明确,目前普遍认为与糖尿病患者在长期慢性高血糖的刺激下对急性应激的适应性增强以及对高血糖的毒性作用耐受能力增强有关。晚期糖基化终产物受体(RAGE)是广泛表达于细胞表面的免疫球蛋白超家族多配体受体成员,其通过与配体结合的方式形成配体-RAGE轴,参与一系列疾病的病理过程,致病方式主要表现为增强氧化反应,改变细胞功能导致局部组织微环境发生变化,加强免疫应答和炎症反应等。目前已发现配体-RAGE轴与糖尿病、心血管疾病、肿瘤、神经变性等多种慢性疾病的病理过程密切相关。近年来,RAGE已成为疾病治疗的新靶点而受到了众多学者的关注,可溶性糖基化终末产物受体(sRAGE)是一种特殊类型的RAGE亚型,能发挥与RAGE不同的生物学效应。研究表明,sRAGE可通过竞争结合方式中和RAGE配体,抑制下游信号的传递,保护相应组织细胞免受配体-RAGE轴过度激活导致的不利影响,可作为内源性保护因子拮抗RAGE介导的损伤,并可作为一种生物标记物反映体内的病理变化。临床研究中发现sRAGE在糖尿病及其慢性并发症中具有保护性作用,但目前临床关于sRAGE的研究主要集中于慢性病患者,其在危重病以及急性病变中的作用研究并不多见。应激性高血糖是反应危重症患者病情危重程度及评估预后的一个重要指标。纠正危重症患者的血糖代谢紊乱,对于改善危重患者的预后具有重要的临床意义,胰岛素治疗是ICU内血糖控制的主要方法,也是目前公认的控制应激性高血糖最有效的治疗方法。糖尿病患者在长期慢性高血糖的刺激下,体内糖基化终末产物(AGEs)水平明显高于正常人,体内AGEs的慢性蓄积以及AGEs-RAGE轴对血管内皮的损伤是导致糖尿病合并症的重要原因,而sRAGE对于糖尿病并发症以及大血管病变中具有保护作用。但危重症患者在应激状态下,由于高血糖、氧化应激以及炎症反应等因素的存在,亦可能导致糖基化终末产物的产生,由此可能相应地引起RAGE及sRAGE表达水平的变化。sRAGE的表达在危重症糖尿病高血糖与危重症非糖尿病高血糖患者中是否存在差异,以及其差异表达能否揭示危重症糖尿病患者与危重症非糖尿病患者在预后上的差异、能否作为疾病状态的预测指标尚未见相关的研究报道,而在使用胰岛素控制血糖的过程中,胰岛素治疗对sRAGE表达的影响如何,相关的研究较少。[目的]本研究旨在通过临床病例对照研究,检测危重症患者不同时间点以及不同血糖控制目标水平下,血清sRAGE及其配体AGEs、炎症反应因子白介素-6(IL-6)、C-反应蛋白含量的变化,分析sRAGE与危重症急性高血糖患者炎症反应及预后的关系,以及影响sRAGE表达的因素,同时观察危重症糖尿病与非糖尿病患者在两种不同的血糖控制目标水平下随着时间变化,血清sRAGE以及炎症反应因子IL-6及CRP表达水平的变化趋势,分析胰岛素控制血糖对于血清AGEs、sRAGE表达的影响,旨在探讨sRAGE在危重症高血糖患者中的表达以及其相关的影响因素,从而为危重症患者寻找新的治疗靶点以及以sRAGE为靶点的研究方向提供理论依据。[方法]选取入住综合ICU的危重症合并高血糖的患者共116人。危重症患者入选条件为：入住ICU时间超过7天,APACHE-Ⅱ评分>15分,年龄>18岁；排除标准：入ICU出现脑死亡者,慢性疾病终末期,癌症晚期无救治希望者。其中46例为既往诊断为2型糖尿病的患者；70例为既往无糖尿病病史且入ICU糖化血红蛋白<6.5%的患者。另外选取性别及年龄匹配的正常健康体检者25名作为对照组,健康对照组入选标准为：年满18岁,FPG<6.0mmol/L,2hPG<7.8mmol/L;排除标准：肝肾功能异常,糖尿病病史,心脑血管疾病病史,肿瘤病史。根据有无糖尿病病史分为糖尿病组与非糖尿病组,根据血糖控制目标的不同,将两组患者随机分成强化胰岛素治疗组与改良胰岛素治疗组,胰岛素强化治疗组患者血糖控制目标为4.4-6.1mmol/L之间,胰岛素改良治疗组为8-10mmol/L之间。采用ELISA法分别检测各组患者入院当天,第三天及第七天血清AGEs及sRAGE、IL-6、C-反应蛋白水平,同时记录患者一般资料及入ICU24小时内血糖水平、APACHE-Ⅱ评分、SOFA评分以及28天死亡率等。采用全自动生化分析仪测定血肌酐、C-反应蛋白以及其他生化指标,糖化血红蛋白的检测采用全自动糖化血红蛋白分析仪。采用独立样本t检验或方差分析法分析sRAGE、AGEs、IL-6水平在各组患者中的表达差异,采用线性回归方法分析影响血清sRAGE表达的相关因素；采用Cox回归分析方法对影响危重症患者生存率的因素进行分析,采用t检验及方差分析的方法分析各组患者基线水平的差异；采用重复测量两因素多水平方差分析法分析各组患者不同时间点以及不同的血糖控制目标水平下,血清炎症因子CRP、IL-6水平及AGEs及sRAGE表达水平的差异。P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1.危重症糖尿病患者的平均年龄高于危重症非糖尿病高血糖患者和正常对照人群,差异有统计学意义(F=7.419,P=0.001),三组的性别构成比无明显统计学差异(χ20.072,P=0.965)；危重症糖尿病组患者与危重症非糖尿病组患者的血糖、IbAlc、AGEs、sRAGE以及IL-6水平均高于正常对照组人群；危重症糖尿病患者血糖、HbAlc、AGEs、sRAGE水平高于危重症非糖尿病组人群；危重症糖尿病患者血清IL-6水平低于危重症非糖尿病组人群,组间比较差异有统计学意义(F=205.056, P=0.000; F=143.967, P=0.000; F=42.577, P=0.000; F=103.992, P=0.000; F=52.226, P=0.000)。2.危重症糖尿病患者与危重症非糖尿病患者疾病构成比无明显差异(P>0.05)。危重症患者胰岛素强化组与改良组各组患者基线水平比较均无明显差异(P>0.05)。3.回归分析结果显示,SOFA评分、APACHE-Ⅱ评分、肌酐及AGEs水平是影响危重症糖尿病组患者sRAGE表达的因素,在消除各因素的影响后,AGEs仍对糖尿病患者sRAGE表达有预测作用；SOFA评分、血肌酐及AGEs水平是影响危重症非糖尿病组患者血清sRAGE表达的因素,在消除各因素的影响后,SOFA评分、APACHE-Ⅱ评分、AGEs对sRAGE表达仍有预测作用；为探讨分组因素对sRAGE表达产生的影响,合并糖尿病患者与非糖尿病患者,分析影响危重症患者血清sRAGE表达的因素,结果发现年龄、血糖、HbAlc、AGEs水平及糖尿病病史对sRAGE的表达有影响；在消除各因素的影响后,AGEs以及糖尿病病史仍为sRAGE表达的影响因素。4.Cox回归模型生存分析显示：危重症糖尿病组患者与非糖尿病组患者相比,糖尿病组患者死亡率低于非糖尿病组患者,但差异无显著统计学意义(P>0.05)；APACHE-Ⅱ评分,血糖,IL-6及sRAGE是影响28天生存率的因素,其中,sRAGE是保护性因素(RR=0.331, P=0.037),其余为危险因素；糖尿病病史对28天生存率无影响(P>0.05)。5.危重症糖尿病强化组与改良组患者血清CRP、IL-6、AGEs水平随着时间变化均呈下降趋势,重复测量分析时间效应具有统计学意义(F=15.140,P=0.000；F=7.130,P=0.001；F=15.370,P=0.000),但分组效应及分组和时间的交互效应无统计学意义(P>0.05)。6.糖尿病患者sRAGE水平比较显示：分组因素、时间因素及其交互效应对sRAGE水平的影响均具有统计学差异(F=14.140,p=0.000；F=6.850,p=0.002；F=10.640,p=0.000)。不同的胰岛素治疗方法下不同时间点sRAGE水平的变化趋势不同,改良组的sRAGE水平先下降后上升恢复到第1天水平；强化组的sRAGE水平第3、7天水平显著低于第1天。7.危重症非糖尿病组患者血清CRP、IL-6、AGEs水平随着时间变化均呈下降趋势,重复测量分析时间效应具有统计学意义(F=57.810,P=-0.000；F=34.680,P=0.000；F=41.970,P=0.000),但分组效应及分组和时间的交互效应无统计学意义(P>0.05)。8.危重症非糖尿病组患者血清sRAGE的表达水平比较：分组因素、时间因素及其交互效应对sRAGE水平的影响均无统计学差异(P>0.05)。强化组与改良组患者第1、3、7天血清sRAGE的表达水平比较,各组以及各时间点均无显著性差异。[结论]1.危重症患者sRAGE的表达水平升高与AGEs表达水平的升高有关。2.既往糖尿病病史是影响危重症患者sRAGE表达的因素。3.高sRAGE水平是影响危重症患者预后的保护性因素,也可能是危重症糖尿病高血糖患者预后较非糖尿病高血糖患者更好的原因之一。4.无论是否合并糖尿病,随着治疗时间的延长,胰岛素治疗均能降低危重症患者炎症因子的表达水平。5.随着治疗时间的延长,不同血糖控制目标水平下,危重症非糖尿病应激性高血糖患者AGE及sRAGE的表达水平均呈下降趋势。6.危重症糖尿病高血糖患者与危重症非糖尿病高血糖患者在不同血糖控制目标、不同治疗时间点sRAGE表达水平之间存在明显差异。因此,对于合并糖尿病的危重症高血糖患者采用与非糖尿病患者不同的治疗方案可能会获得更大的临床益处。