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利培酮为新一代非典型抗精神病药物,对精神病的阴性症状和阳性症状均有效,副反应轻微,用药剂量小,安全性好。从给药剂型来看,目前利培酮多采用普通的片剂,口服溶液等,这些剂型通常必须每天按时服药,对于精神病患者这一特殊群体而言,有规律的服药是比较困难的。本文将利培酮与新型的微球给药系统相结合,开发利培酮缓释微球给药系统。该剂型注射后,可维持15天药效,具有给药方便,长效,生物利用度高、血药浓度平稳、无肝脏首过效应等特点。本文主要的内容及结果如下:确定了以二氯甲烷为油相采用乳化溶剂挥发法制备利培酮缓释微球。在制备利培酮微球的过程中,引入层流乳化的概念,有效缓解了常规湍流乳化过程中剪切力的不规律性,制备的微球较圆整均一,这对于控制微球的质量是十分有利的。为了有效控制利培酮微球突释现象,有针对性的在制备过程中加入骤冷步骤和清洗工艺,突释现象得到显著改善。本文亦确定了利培酮微球的粒径,跨距(SPAN),载药量等利培酮缓释微球性质表征方法。本文借助于Statistica6.0分析软件中心组合实验设计与分析功能,详细分析了聚乳酸羟基乙酸(PLGA)浓度,转速,PVA浓度,油水相比例,载药量等工艺因素对微球粒径,SPAN,包封率等的影响,考察PLGA浓度,粒径等影响对利培酮微球释放的规律,并最终确定制备利培酮微球的最佳工艺和处方。制备参数为:聚合物浓度100mg/mL;PVA浓度3%;油水相比例1/5;搅拌转速800r/min;理论载药量20%。该工艺生产的利培酮微球性质为:粒径25μm;SPAN 0.65;载药量15.5%,外观光滑圆整。通过采用该工艺连续制备6批次考察结果显示,该工艺成熟稳定可用于制备利培酮微球。以pH7.0及pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)作为体外释放的介质,采用动态透析法测定结果表明,自制的利培酮微球具有良好的缓释效果,采用扩散-溶蚀模型和双指数模型模拟,r值均在0.999以上。温度,pH值,助溶剂等因素对利培酮的体外释放产生较大的影响。在60℃,pH5.0含10%乙醇条件下的加速条件下的释放曲线与直接体外释药曲线相关性最好,在该条件下可在短时间内用于考察利培酮微球体外释放的考察。