论文部分内容阅读
目的:通过低压氧舱模拟高原低氧环境,探讨低氧环境下盐酸二甲双胍和对乙酰氨基酚在大鼠体内的药代动力学特征变化,以及低氧环境对盐酸二甲双胍肾清除相关药物转运体有机阳离子转运体2(OCT2)和对乙酰氨基酚药物代谢酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的影响,为在高原低氧条件下盐酸二甲双胍和对乙酰氨基酚临床合理用药提出理论指导。方法:实验动物为平原SD大鼠(陕西省西安市),大鼠分为盐酸二甲双胍组和对乙酰氨基酚组两大组,每一大组随机分成三小组,分别为平原对照组(陕西省西安市,400 m,PaO2:20 kPa)、急性低氧组(青海省西宁市,低压氧舱连续饲养3天,5000 m,PaO2:11.1 kPa)和慢性低氧组(青海省西宁市,低压氧仓连续饲养30天,5000 m,PaO2:11.1 kPa)。造模完成后单剂量灌胃给予药物,在给药后10 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、12 h眼底静脉取血,HPLC法测定大鼠血药浓度;采用DAS 2.0药代动力学软件以非房室模型计算平原对照组、急性低氧组和慢性低氧组药物药代动力学参数;测定各组大鼠血氧饱和度(ScO2)、粒细胞绝对值(Gra)、红细胞(RBC)、平均红细胞体积(MCV)、血红蛋白(HGB)、总胆红素(TB)、总胆固醇(TC)、白细胞(WBC)、白蛋白(ALB)和葡萄糖(GLU)等生理指标的变化;分别采用ELISA和qPCR法测定盐酸二甲双胍组大鼠肾脏OCT2和对乙酰氨基酚组大鼠肝脏UGT1A1的蛋白和mRNA的表达变化。结果:与平原对照组相比,急性低氧组和慢性低氧组的ScO2分别降低了15.6%和13.1%,RBC增加了30.2%和9.3%,急性低氧组的Gra增加了59.7%,MCV减小了8.5%,慢性低氧组的HGB、TB和TC分别增加了10.3%、34.6%和33.3%,WBC、ALB和GLO分别降低了32.2%、8.2%和25.3%。模拟高原低氧条件下,盐酸二甲双胍和对乙酰氨基酚的药代动力学特征发生显著变化。急性低氧组和慢性低氧组大鼠与平原对照组大鼠相比,盐酸二甲双胍的t1/2分别增加了27.8%和56.6%,MRT0-t分别增加了24.6%和53.6%,ke分别下降了22.9%和37.1%。急性低氧组Cmax无显著性变化,慢性低氧组Cmax降低了25.6%。与平原对照组相比,对乙酰氨基酚在急性低氧组和慢性低氧组的t1/2分别延长了21.7%和40.9%,MRT0-t延长了19.6%和24.6%,AUC0-t增加95.5%和133.4%,AUC0-∞增加91.9%和133.90%,Cmax增加76.8%和93.7%,CL降低了48.1%和56.9%,Vd降低了37.6%和38.7%,ke降低了14.7%和29.4%。模拟高原低氧条件下,盐酸二甲双胍消除相关药物转运体OCT2和对乙酰氨基酚药物代谢酶UGT1A1的蛋白和mRNA表达也发生显著变化。与平原对照组相比,急性低氧组的OCT2蛋白表达显著降低了31.1%,慢性低氧组的OCT2蛋白表达虽无显著变化但有降低趋势,急性低氧组和慢性低氧组大鼠OCT2的mRNA表达无显著变化但有降低趋势。与平原对照组比较,急性低氧组和慢性低氧组的UGT1A1蛋白表达分别显著降低了38.9%和24.7%,慢性低氧组大鼠UGT1A1的mRNA表达显著下降了42.0%,急性低氧组大鼠UGT1A1的mRNA表达无显著变化但有降低趋势。结论:模拟高原低氧对大鼠盐酸二甲双胍和对乙酰氨基酚的药代动力学特征有显著影响,表现在t1/2和MRT延长,AUC和Cmax增加,CL和ke减小,其机理可能与低氧条件下盐酸二甲双胍肾清除相关药物转运体OCT2和对乙酰氨基酚药物代谢酶UGT1A1的表达降低有关。高原低氧环境中影响药物代谢的因素多,有关高原低氧对盐酸二甲双胍和对乙酰氨基酚体内代谢动力学特征的影响,其机理还有待进一步去探讨。