【摘 要】
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背景:缺氧诱导因子是细胞适应缺氧的关键转录因子,在缺氧性肺动脉高压(HPH)也起十分重要的作用,是使缺氧性肺血管重塑形成中调控目标基因表达的“分子开关”。缺氧诱导因子α亚基
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背景:缺氧诱导因子是细胞适应缺氧的关键转录因子,在缺氧性肺动脉高压(HPH)也起十分重要的作用,是使缺氧性肺血管重塑形成中调控目标基因表达的“分子开关”。缺氧诱导因子α亚基特定脯氨酸及天冬酰氨残基羟基化是调节其对氧稳定性和转录活性的关键。缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶(PHD1,PHD2,PHD3)使缺氧诱导因子(HIF)α亚基(HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α,HIF-α)脯氨酸残基羟基化并调节其对氧稳定性。天冬酰氨羟化酶(即缺氧诱导因子抑制因子,FIH)通过氧敏感的方式调节缺氧诱导因子活性。PHDs也是HIF的靶基因,可以调控PHDs的转录。iNOS是HIF的靶基因,而一氧化氮(NO)可通过调节缺氧诱导因子羟化酶的活性调节HIF-α的表达。 目的:研究大鼠HPH模型和COPD患者肺动脉高压形成过程中PHDs、FIH表达变化的规律及与HIF-α间的相互调控,阐明PHDs、FIH调控HIF-α在HPH发生、发展过程中的作用。探讨NO是否通过影响PHDs、FIH及HIF-α抑制HPH发生发展,为寻找HPH治疗的新的药物靶标提供理论依据。 方法:实验共分两部分。第一部分实验复制HPH大鼠模型(10% O2,每天间断缺氧8小时,共21天),在缺氧0天(对照组)、3天、7天、14天和21天不同时间点,及腹腔注射L-Arg或L-NAME并缺氧21天后,用右心导管法测定大鼠平均肺动脉压(mPAP),称量法计算右心室肥大指数(RVHI),HE染色进行肺小动脉重塑(HPVR)指标观察。原位杂交、RT-PCR检测肺内PHD1、PHD2、PHD3,FIH及HIF-α、iNOS的mRNA表达水平及部位,免疫组化、western blot检测PHD1、PHD2、PHD3,FIH及HIF-α、iNOS的蛋白质表达水平及部位。第二部分通过HE染色检测COPD患者和对照组患者肺小动脉形态学改变,应用原
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